185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 ? ss m 2 ál!. Ezt 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kezdetben térfogat szerint 1:1 arányú dietil-éter—toluol elcggyel végezzük. 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. 170 frakció összegyűjtése után az eluálást ciilacetát—toluol térfogat szerint 1:1 arányú eleggyel folytatjuk és összesen 350 frakciót gyűjtünk össze. A. A 1-71. 300, frakciót egyesítjük és vákuumba^, szárazra pároljuk. 445 mg színtelen olajos anyagot kapunk. Az olajhoz dietil-étert adunk és így 175 mg 3- (l|3-metil4-feniI-butoxi)-diasztereomer szabad bázisi kapunk, melynek olvadáspontja 120-121 °C. A szabad bázist 20 ml etil-acctáíban oldjuk és az oldatot száraz, hidrogén-kloriddat telítjük. Éter hozzáadására kicsapódik 190 mg hidroklorid-só, melynek olvadáspontja 105 120 °C. Ez ^-NMR spektroszkópia szerint raeém-3- (lß-metil4-fenil-butoxi)-diasztereomernek bizonyult. Analízis a C30H40O4N2 -HC1 képlet alapján: Számított: C = 68,11 %, H = 7,81 %, N = 5,30 %; Talált: C = 67,52 %, H = 8,01 %, N = 5,26%. B. A fentiekben kapott éteres anyalúgot szárazra pároljuk, így 300 mg olajos anyagot kapunk. Ezt 50 ml éterben oldjuk és az oldatot száraz hidrogén-kloriddal telítjük. Ily módon a cím szerinti vegyület [3-(la-melil- és l(3-metil4-fcnil-butoxi)]-diasztereomer elegyének hid - roklorid-sóját kapjuk, ennek olvadáspontja 105-120 °C. Az 1H—NMR-spektroszkópia azt mutatja, hogy ez a termék a két racém diasztereomert 50 : 50 arányban tartalmazza. Analízis a C3oH4004N2 .HC1 képlet alapiján: Számított: C = 68,11 %, H = 7,81 %, N = 5,30 %; Talált: C = 67,50%, H = 7,58%, N = 5,24%. A fenti két anyag szerkezetét tömegspektroszkópiás analízissel igazoltuk. Jl. Példa [3(lR),6S,6aR,9R,10aR] - 9-Acetamido -1 - acetoxi- 5,6,6a, 7,8,9,10,10a - oktahidro - 6 - metil - 3 - (1 - metil- 4-fenil-butoxi)-benzo[c]kinolin4iidroklorid (XVII képletű vegyület. hidrokloridja) A. 0,776 g (1,98 mmól) (- )[3(1 R),6S,6aR]-l-hidroxi- 5,6,6a,7 - tetrahidro - 6 - metil - 3 - (1 - metil - 4 - fenil - butoxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-ont - [ajp5 = -396,37° (c = 1, metanolban) — feloldunk 3 ml piridinbcn cs 0,206 g (2,97 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetátba öntjük és a kapott oldatot hat ízben, alkalmanként 30 ml 0,5 n sósavval, ezután 30 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így a megfelelő oximot kapjuk, melyet azonnal felhasználunk a következő rctikciölcpésben. B. A kapott oximot 25 ml metanolban oldjuk, 0,3 g 5 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át 3,52 kg/cm2 (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 nil metilén-dikloridban oldjuk, hozzáadunk 0,464 g (4,55 mmól) trietil-amint, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 0,555 g (4,55 minői) 4-dimetil-amino-piridint és 0,46 g (4,55 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 0 °C-on nitrogénatmoszféra alatt egy órán át keverjük. A reakcióeiegyet 50 ml metilén-dikloridba öntjük, öt ízben, alkalmanként 20 ml 0,5 n sósavval. ma|d 20 ml vízzel, ezután 20 ml nátrium-kloridoldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot felvisszük egy 50 g szilikagélt (0,63—0,2 mikron) tartalmazó oszlopra. Az eluálást térfogat szerint 97:3 arányú dietil-éter metanol eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumon át hidrogén-klorid gázt vezetünk és így 89 mg szilárd terméket csapunk ki, melynek olvadáspontja 138—142 °C. Analízis a C29 H38 N2 04 képlet alapján : Számított: C = 67,62%, H = 7,63%, N = 5,44%: Talált: C = 68,05 %, H = 7,55%, N = 5,45%. 12. Példa (+)[3(!R),6S,6aR,9R,10aR] - 9 -Acetamido - 1-acetoxi - 5,6,6a, 7,8,9,10,10a - oktahidro - 5,6 - dimetil - 3 - (l-metil-4-fenil-butoxi)-benzo[c]kinolin (XVIII képletű vegyület) 0,71 g (1,48 mmól) [3(lR),6S,6aR,9R,10aR]-9-acetamido -1 - aeetoxi - 5,6,6a,7,8,9,10,10a - oktahidro - 6 - metil - 3 - (1 - metil - 4 - fenil - butoxi) - benzo[c]kinolinból, 0,71 g 5 %-os Pd/C katalizátorból, 12,0 g 37 %-os formaldehidből és 0,7 ml ecetsavból álló elegyet a 9. Példa szerint hidrogénezünk. így 750 mg nyers olajos anyagot kapunk. Ezt 35 g szilikagélt (0,04 0,063 mikron) tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat % metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. A terméket tartalmazó frakciókból 0,27 g (37 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, ami a kívánt N-metil-vegyüJettel azonos. Olvadáspontja 120-122 °C, tömegspektrum (m/e) 492 M+, 304. 230; infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 3,02, 3,41, 5,71,6,15, 8,17, 13,41,14,36. Mt)5 — + 154,88° (c = 0,1, metanolban). Analízis a C3oH4oN204 képlet alapján: Számított: C = 73,14%, H = 8,18%, N = 5,69%; Talált: C = 72,67%, 11 = 8,00%, N=5,58%. 13. Példa Általános módszer hidroklorid savaddíciós sók képzésére A szabad bázis alakjában levő 1 általános képletű benzofcjkinolin-szárinazék éteres oldatába moláris feleslegben vízmentes hidrogén-kioridot vezetünk, majd a kapott csapadékot elkülönítjük és egy alkalmas oldószerből. mint pl. metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Hasonló módon a szabad bázis formájában levő I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
