185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 !8.) 133 2 hidrobromid-. szulfát-, nitrát-, foszfát-, acctát-, butírát-, citrát-. malonát-, malcát-. fumarát-, malát-, glikolát-, glukonát-, laktat-, szaiicilát-, szulfoszalicilál-, szakéinál-, pamoát- és lartarát-sókká. 14. Példa 100 mg ú?i-í7'űmz-5,6,6aő,7,8,9,10!10aa-oktahidro 1- acetoxi - 9 - acetamido - S - metii - 6ß - metil - 3 - (5 - fenil-2-pentil-oxi)-benzo[e]kinolint 900 mg keményítővel alaposan összekeverünk és a keveréket megőrüljük, A keveréket ezután összerakható zselatínkapszulákba töltjük, úgy, hogy minden egyes kapszula 10 mg fenti hatóanyagot és 90 mg keményítőt tartalmaz. elválasztjuk, és a vizes fázist további 100 m! metiléndikloriddal visszamossuk. Ezt a műveletsort 500 ml es részletekből kiindulva ismételten elvégezzük, és így a reakcióciegyet teljesen feldolgozzuk. 5 A metiléu-dikloridus fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát lelett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. Így sárga színű olajos anyagot kapunk. A/, elil-aceloacelát feleslegét ledes/.liiláljuk (130 DC hőmérsékletű olajfürdőben és 1—5 mmHg nyomáson), 10 íg/ sárga színű viszkózus olaj formájában 376 g (72 %os kitermelés) nyers etil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)-butirátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. A fenti anyagjellemző spektruma: 4í-NMR (60 MHz) (CDCla) ppm (delta): 5,82-6,0 15 (irt, 3H, aromás), 4,20 (q, 2H, észter metilén), 3,80-15. Példa Az alábbi anyagokat összekeverjük és így tabletta- 20 készítési alapot állítunk elő: Szacharóz 80,3 rész Tápiókakeményítő 13,2 rész Magnézium-sztearát 6,5 rész 25 A megfelelő mennyiségű d(+)-.'ramr-!-acetoxi-9j3- acetamido - 5,6,6aí?,7,8,9,10,10ao: - oktahidro - 5,6/3 dimetil-3-(la-metil-4-fénil-butoxi)-bcnzo[c]kinolin hatóanyagot hozzákeverjük a fenti alaphoz, majd tablettákat préselünk 0,1, 0,5, 1, 5, 10 és 25 mg hatóanyag-tar- 30 talommal. Hatóanyagként dl-transz-5,6,6aß,7,8,9,10,1 Oaa-oktahidro - 1 - acetoxi - 9a - acetamido - 5.6ß - dimetil - 3 - (5-fení!-2'penti)-oxi)-benzo[c]kinoliiit tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő oly módon, hogy 0,5 %-os metilcellulózhoz rendre a 0,05, 0,1,0,5, 1, 5 és 10 mg ható- 40 anyag/ml koncentrációhoz szükséges hatóanyagot hozzáadjuk. 45 AJ ELŐKÉSZÍTŐ reakció Etil-dl-3-(3,5-dimetoxi-anilino)-butirát Mechanikus keverőve! és visszafolyató hűtővel fel- 50 szerelt-12 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 370 g (1,45 mól) 3,5-dimetoxi-aniIin-hidrokloridot,4,5 1 analitikai tisztaságú metanolt, és 286,3 g (2,64 mól)etilacetoacetátot és a kapott oldathoz egy adagban 54 g (0,73 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Miután 55 a reakcióelegy forrása megszűnt (10 perc), azt gőzfürdőn további 20 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és hidegen további 5,4 g (0,07 mól) nátriumciano-bór-hidridet és további 28,6 g (0,26 mól) etilacetoacetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet újabb 60 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az utóbbi műveleteket még egyszer megismételjük. A reakcióelegyet részletekben dolgozzuk fel, oly módon, hogy abból kb. 500 ml-t 1 liter jeges víz és 500 ml metilén-diklorid keverékébe öntjük, a fázisokat 65 4,C0 (m, 2H, --NH— és -N-CH-CH3), 3,78 (s, 6H, -OCH3). 2,40-2,55 (m. 2H, -CH2COOEt), 1,78 (d, 3H metil) és 1.29 (t, 3H, metil). B) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ ( !1 -Etil-3-( 3,5 -dimetoxi-anilino )-hexánod t Az. A) Előkészítő reakció szerinti eljárást követjük és 3.5-dimctoxi-anilin-hidrokloridot etil-but irilacetáttal kondenzálunk. A kapott etii-í/i-Sdjí.S-dimetoxi-anilino)hexaiioátoi átalakítjuk hidrokioriddá, úgy, hogy a vegyület metilén-dikloridos oldatához hidrogén-kloridot adunk. A hidrokloríd-só olvadáspontja 127 °C-129,5 °C. Cikiohcxán-bcnzol (5:1) elegyből végzett átkristályosítássál analitikai tisztaságú mintát kapunk, ennek olvadáspontja 126 °C-128,5 °C. Analízis a Ci6H2504N.HG képlet alapján: Számított : C = 57,91 %, H = 7,90 %, N = 4,22 %; Talált: C= 57,89%, H = 7,74%, N = 4,40%. Tömcgspcktrum (rn/e): 295 (m+), 1 H-NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (delta): 10,76-11,48 (b. változó, 2H, NH/), 6,77 (d, J = 2 Hz, 2H, méta hidrogének). 6,49, 6,45 (dd, J = 2Hz, 1H, méta H),4,08 (q, 211, OCH2), 3,77 (s, 6H, [OCH3]2), kb. 3,5-4,8 (m, Hl. CH-N), 2,90 (t, 2H, CH2-O0), kb. 1,4-2,2 (m, 4íi. [CHj ]2 ), 1.21 (t, 3H, O-C-CH3). 0,84 (t, 3H, C CH.-,). C) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl Etil - 3 - {(3,5 - dimetoxi - N - etoxi - karbonilj - anilino ]-butírát A J Módszer 159.8 g (0,598 mól) etil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)butirát. 100 ml metilén-diklorid és 100 ml piridin (1,24 mól) elegyéhez 45 perc leforgása alatt keverés közben 0 V-on hozzicsepegtetünk 71,4 ml (0,75 mól) etílklórformiátot (klór-hangyasav-etilészter), az adagolást nitrogénalmoszféra alatt végezzük. Az etil-klórformiát beadago’ása után a reakcióelegyet 40 percig keverjük, majd 750 ml kloroform és 500 ml jeges víz keverékére öntjük. \ kioroformos réteget elválasztjuk, 3X 500 ml 10 'A-os sósavval, majd 1 X 300 ml telített vizes nátrium-15
