185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 185 128 2 vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül, előnyösen inert oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. A kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, önmagában ismert módon előállíthatok, például a példákban leírt módszerekkel analóg módon. A III általános képletű új imidazo[2,l-b] [ 1,3,5]benzo-tiadiazepin kiindulási anyagokat ismert gyűrűzárási módszerekkel állítjuk elő. Előnyösen valamely VI általános képletű vegyületet, ahol Ph, Rj és R2 jelentése a III általános képletű vegyületnél megadottakkal megegyezik, egy reakcióképes szénsavszármazékkal, így foszgénnel, tiofoszgénnel, 1,1 '-karbonil-diimídazollal vagy bróm-ciánnal kondenzálunk. Azokat a III általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése hidroxilcsoport, hagyományos szulfuráló szerekkel, például foszfor-pentaszulfiddal alakíthatjuk át olyan vegyületté, ahol X jelentése szulfhidalcsoport. Ezeket azután olyan vegyületekké, — amelyekben X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik - a példákban leírt módszerekkel analóg módon alakíthatjuk át. Egy V általános képletű kiindulási anyag a III általános képletű vegyületek (tautomer) előtermékeiből kiindulva - ahol X jelentése hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy aminocsoport - állítható elő. Ezeket a vegyületeket a IV általános képletű vegyületekkel például a fentiekben említett bázisok jelenlétében, vagy azok nélkül, előnyösen inert oldószerben, így diklór-metánban vagy toluolban, 0° és 150° közötti hőmérsékleten,előnyösen 10c és 50° között kondenzáljuk. A gyűrűnyitást előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük, hogy az adott esetben jelenlevő reakcióképes Rj és R2 funkcionális csoportok mellékreakcióit elkerüljük. Azokat az V általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, más eljárással is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű vegyülettel, ahol V' jelentése halogén-karbonil-csoport, halogén-tiokarbonil-csoport, vagy cianocsoport, inert oldószerben 0° és 150° közötti hőmérsékleten kondenzálunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagában ismert módon más találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk át. így például azokat a vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, például a nátrium- vagy lítiumsókat, a megfelelően szubsztituált vagy nemszubsztituált oxiránokkal, például etilén-oxiddal vagy megfelelően szubsztituált alifás vagy aralifás alkoholok reakcióképes észtereivel, például a metanol vagy etanol észtereivel a megfelelő N-szubsztituált vegyületekké alakíthatjuk át. Ezek az észterek például erős szervetlen vagy szerves savakból, mindenekelőtt hidrogén-halogenidekből, például hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidbói vagy hidrogén-jodidból, kénsavból vagy aromás szulfonsavakból, például p-toluol-szulfonsavból vagy m-bróm-benzol-szu!fonsavból vezethetők le. Az I általános képletű vegyület köztitermékeit, ahol R3 jelentése alkálifématom. úgy állíthatjuk elő, hogy azokat egy reakcióképes szerves fémvegyülettel, például lítium-diizopropil-amiddal, alkálífém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal, vagy alkálifém-hidriddel, például nátrium- vagy káliurn-hidriddel reagáitatjuk. Ugyancsak átalakíthatunk N-alkiiezett vegyületeket N-szubsztituáiatlan vegyületekké. Ezeket a vegyületeket például halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észíerekkel, például klór-hangyasav-etil-észteirel reagáitatjuk, ekcor N-acil-szárnrazékokat kapunk, amelyeket például vizes bázissal, például alkálifém-hidroxidokkaí, így vizes 5 náuium-hidroxid-oldattal, az említett N-szubsztituálatlaii vegyületekké (R3=H) alakíthatunk át. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése metilcsoport, a következőképpen is előállíthatjuk: azokat a vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hid- 10 rogénatom, először egy halogén-hangyasav-(rövidszéitláncú)-alkilészterrel vagy - fenil-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel, olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-(rövid- 15 s7énláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, ezután az acilszármaztkot egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidriddel, vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel redukáljuk. 20 A tercier nitrogénvegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, átalakíthatjuk N- és/vagy S-oxid okká. Ezt hidrogén-hiperoxiddal vagy szerves persavval, például rövidszénláncú peralkánsawal vagy perbenzoesawal, így perecetsawal vagy m-klór-perbenzoesawal 25 végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy az utóbb említett savval alacsonyabb hőmérsékleten vagy 100°-ig terjedő hőmérsékleten, hígított hidrogén-hiperoxiddal, rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav jelenlétében. Abban az esetben, ha csak N-oxidokat kívánunk előállí- 30 tani, előnyös, ha a fenti persavakat óvatosan alkalmazz ik, hogy az S-oxidációt a túl hosszú reakcióidő alatt elkerüljük. Azonban ha csak S-oxidokat akarunk előállítani, akkor azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 35 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, hidrogén-hiperoxiddal vagy szerves persavval, előnyösen m-klór-perbenzoesawal kezeljük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy enné! alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, úgy, hogy az alkalmazott per- 40 sav mennyiségétől függően szulfoxidot (SO) vagy s'ulfont (S02 ) kapjunk. Az így előállított vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-alkoxi-karbonil-csoport, vagy alkoxi-karbonil-csoport, önmagában ismert módon az eddig ismertetett módszerekkel egy másik I általános 45 képletű vegyületté alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szabad bázisként vagy sóként állíthatjuk elő. Egy kapott szabad bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk át előnyösen olyan savakkal, amelyek segítségével gyó- 50 gyászaiban alkalmazható savaddíciós sókat kapunk, ezt anioncserélővei is elvégezhetjük. A kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká, például erősebb bázissal való kezeléssel, így fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddai, l ázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifém- 55 -hidroxiddal, vagy alkálifém-karbonáttal alakíthatjuk át. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sókat képző savak például a szervetlen savak, fgy hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid, vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy perklórsav; vagy 60 előnyösen a szerves savak, így az alifás, vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glükolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, lúdroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 65 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, 4
