185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 185 i 28 2 szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, vagy ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav. Ezek vagy más sók, például a pikrátok felhasználhatók a szabad bázisok tisztításához is. A bázisokat sóikká alakítjuk, a sókat leválasztjuk és a sókból a bázist ismét szabaddá tesszük. Az új vegyületek szabad alakja és sói között szoros összefüggés miatt a már elmondottakban és a következő részben szabad vegyületeken és sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. Az I, II, III, IV, V, VI, VII általános képletű vegyiiletek izomerelegyét önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással az egyes izomerekké választhatjuk szét. A racemátok optikai antipódokká például diasztereoizomer sók szétválasztásával, így például a dvagy az 1-tartarátok frakcionált kristályosításával bonthatók szét. A fenti reakciókat önmagában ismert módon végezzük, hígítószerek, előnyösen olyanok, amelyek a reagensekkel szemben inertek és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy egyéb, a fentiekben említett szerek jelenlétében vagy ezek nélkül és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson vagy nagyobb nyomáson. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előző részben különösen értékes anyagként ismertetett vegyületekhez vezetnek, különösen a II általános képletű vegyületekhez. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatban alkalmazható vegyületek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét egyedül vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak; előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat állítunk elő, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mamuttal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel együtt, vagy lubrikánsokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal és sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-laI tartalmazzák; a tabletták ezenkívül kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t és kívánt esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, így nátrium-alginátot, a kötőanyag enzimjét, és/vagy pezsgést elősegítő anyagot, vagy adszorpciós anyagot, színezéket, ízanyagot és édesítőszert tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffereket tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további értékes hatóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló, drazsírozó eljárással állítjuk elő, ezek hatóanyagot 0,1 %-tól kb. 75 %-ig tartalmazhatnak, elsősorban azonban 1 %-tól 50 %-ig. 50-70 kg-os átlagsúlyú emlősök egyszeri adagjai kb. 5-100 mg hatóanyagot taitalmaznak. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatásira szolgálnak, a hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg, a részek adatai súlyrészre vonatkoznak. Ha másképpen nem határozzuk meg, az oldószerek elpárologtatását csökkentett nyomáson, például 1999,830 és 13332,2 Pa-on végezzük. 1. példa 501 g 1-metil-piperazin és 6000 ml amil-alkohol elegyét 538 ml meíanolos 9,3n hidrogén-kloriddal elegyítjük és az elegyet keverés közben 1 órán át desztilláljuk. Ez alatt az idő alatt 1000 ml desztillátumot kapunk és a hőmérséklet eléri a 131°-ot. Ezt követően 501 g 1-metil-p perazin és 618,5 g 5-metiltio-imidazo[2,l-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepint adunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszférában 132—140°-on 48 órán át keverjük és körülbelül 80-90°-on bepároljuk. A maradékot 3000 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot háromszor 1000— 1000 ml vizes 3n nátrium-hidroxíd-oldattal és ötször 1000-1000 ml vízzel mossuk. Végül négyszer 750— 750 ml 2n hidrogén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 1000 ml diklór-metánnal mossuk, 75 g aktív szénnel színtelenítjük, szűrjük és a szűrlet PH értékét 500 ml 29,9 %-os vizes ammónium-hidroxiddal 9-10-re állítjuk be. Az elegyet kétszer 2000-2000 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük és körülbelül 60°-on bepároljuk. A maradék 2810 g-ját 14 000 ml forró izopropanolban oldjuk, az oldatot 563 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük és & maradékot 1000 ml hideg izopropanolban oldjuk. Az egyesített szűrletet ismét melegítjük és 563 g aktív szénnel azonos módon kezeljük. A kapott tiszta oldatot 8 500 ml-re betöményítjük és a koncentrátumot 2 napig állni hagyjuk hűtőszekrényben. A keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, háromszor hideg izopropanollal mossuk és 40°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. A Vili képletű 5-[4-metíl-piperazino]-imidazo[2,I-b] [1,3,5]benzo-tiaiiazepint kapjuk, amelynek olvadáspontja 145-147°. A termék 1614 g-ját 50-60°-on 5450 ml vízmentes etanolban oldjuk és a meleg oldatot szűrjük. A szűrletet további 1000 ml vízmentes etanollal utánmossuk és az egyesített szőrieteket keverés közben 1600 ml vízmentes etanolban oldott 688 g maleinsawal megsavanyítjuk. Az elegyet 25°-ra hűtjük le keverés közben, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, kétszer 800 ml vízmentes etanollal mossuk és 75°-on 66,661 Pa-on szárítjuk. A megfelelő monomaleátot kapjuk, amelynek olvadáspontja 198-199°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: keverés közben, nitrogénatmpszférában 45 perc alatt 7 500 g amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk 39 230 ml 2n hidrogén-kloridhoz és azután egyszerre 6 932 g kálium-tiocianátot. Az elegyet 98°-ra melegítjük és 2 órán át keverjük. Egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kapott szuszpenziót keverjük és 5° ra lehűtjük, szűrjük és a maradékot 60°-on 666,10 Paon szárítjuk, lrnidazol-2-tíolt kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226°. Ez utóbbi vegyület 2 468 g-ját 1604 g 86,9 %-os vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
