185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 i 85 128 2 után megvizsgáltuk. A kísérleteket távirányítású videomegfigyelő-készülékkel és egységes zümmögohang-generátorral felszerelt zárt sátrakban végeztük. Az állatok megítélését két egymástól független megfigyelő végezte, akik az alkalmazott vegyületekről és a kísérletek céljáról semmit nem tudtak. Az állatok neurológiai vizsgálatát egy harmadik személy végezte. Az állatokat először a videó-rendszeren át figyeltük meg. Ezek után a megfigyelők beléptek a kísérlet helyére és feljegyezték a majmok reakcióját, „motoros” (az állat a sátorban körbejárt), „vizuális” (a nyilvánvaló reakció, azonban nem körbejárás) vagy „semmi” (nincsen reakció) megjelöléssel. Figyelembe vettük az aktivitást, a testtartást, a remegést, a nyálfolyás növekedését és egyéb neurológiai sziinptómákat. Különös figyelmet szenteltünk a meglevő vagy hiányzó, fentiekben említett disztóniás testtartásnak és diszkinéziás mozgásnak. Ezek után az állatokat kezelő személy kivette a majmot a sátorból. Eközben a majmok reakcióját figyelték, amikor kesztyűvel védett kéz közeledett feléjük és az első érintésre, valamint az állat megfogása után bekövetkező gátló mozgásokra külön figyelmet szenteltünk és feljegyeztük. A majmoknak a megfogáskor kiadott hangját szintén értékeltük. Az a személy, aki az állatokat kezelte, az állatok testének tónusából és a pupilla nagyságából állapította meg, hogy a ptózis fennáll-e vagy sem. Amennyiben az előzetes vizsgálatok alapján megállapították, hogy az állat katalepsziás állapotba került, úgy ezt a szimptómát is kiértékeltük. A majmot először fejjel lefelé a földre állítottuk, majd a sátor bejáratához és végül a megfigyelő sátorban helyeztük el. Abban az esetben, ha a majom minden egyes helyzetben legalább 5 másodpercig lényegében mozdulatlan, akkor az katalepsziássá vált. A majom kísérleti sátorba való visszatérése vagy visszavietel után 1 percen át figyeltük, hogy diszkinézia fennáll-e vagy sem. Csak egy meghatározott szimptóma vagy egy kiértékelési eredmény, amely a kontroll eredményektől eltér, tudható be az alkalmazott szernek és csak abban az esetben, ha a megfigyelés időszakában mindkét megfigyelő erről beszámolt. Ha egy adott szimptómát az első megfigyelő gyengébbnek ítél meg, mint a második megfigyelő, akkor azt kevésbé szigorúan vettük figyelembe a kiértékeléskor. Általában azonban a megfigyelők véleménye azonosnak mutatkozott. Az 1. példa szerinti vegyület 10 mg/testsúiy kg alkalmazásakor az 5 majom közül egynél jelentkezett meghatározott típusú diszkinéziás mozgás. Ez az eset egy alakváltozásra korlátozódott, éspedig arra, hogy az állat háta meghajolt és három kísérleti periódus közül csak egynél fordult elő. Ezzel szemben azoknál az állatoknál, amelyeket haloperidollal (1,25 mg/testsúiy kg) kezeltünk, súlyos diszkinézia lépett fel, amely különböző típusú diszkinéziás mozgásokban manifesztálódott. Diszkinézia 10 mg/testsúly kg klozapin alkalmazásakor sem lépett fel, azonban a haloperidol kis adagokban való alkalmazásakor (0,625 mg/testsúly kg) 5 majomnál volt megállapítható. A gyógyszertechnológiában alkalmazott vivöanyagok adagolásakor sohasem volt diszkinézia. A klozapin alkalmazása minden vizsgálat alkalmával többlet nyálfolyást idézett elő. Ezt a mellékhatást más vegyületek alkalmazásakor nem állapíthattuk meg, beleértve az 1. példa szerint előállított termék esetében sem. Ptózist, katalepsziát, a test tónusának csökkenését és a megfigyelőkkel szembeni csökkent reakciót állapíthattunk meg mindhárom hatóanyag adagolásakor. A fentiekben említett vizsgálati módszerekkel és egyéb klasszikus vizsgálati módszerekkel a találmány szerirt előállított vegyületek értékes neuroleptikus hatással (antipszihotikus) rendelkeznek, amelyek például agressziós magatartási, izgalmi, vagy félelmi állapotokban alkalmazhatók. Ezek gyakorlatilag mentesek az extrapiran idális mellékhatásoktól, melyek például emberben klozapin alkalmazásakor jelentkeznek. Ezen túlmenően nincsen többlet nyálfolyás az új vegyületek alkalmazásakor, ami a klozapinnal szemben előnyt jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek más értékes, különösen gyógyászatban alkalmazható készítmények előállításához köztitermékként is felhasználhatók. Előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoporíot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2- vagy 3-hidroxi-{rövidszénláncú)-alkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénlincú alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport, és p jelentése 0, l vagy 2, valamint ezen vegyületek N-oxidjai, sói, különösen gyógyászatban alkalmazható sói. Különösen kiemelendők azok a II általános képletű vegyületek, ahol Rj és R2 hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent, R4 jelentése alkilcsoport, vagy 2- vagy 3-hidroxi-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szenatomos, R5 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport, fluor-, klóratom, vagy trifluor-metil-csoport és p jelentése 0, valamint ezen vegyületek N-oxidjai és sói, különösen gyógyászatban alkalmazható sói. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon, például úgy állítjuk elő, hogy a) valamely III általános képletű vegyületet vagy sóját valamely IV általános képletű vcgyülettel kondenzáljuk, amely képletekben X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianátocsoport, vagy tiocianátocsoport, Y jelentése hidrogénatom, vagy alkálifématom, p jelentése 0, 1 vagy 2 és a íöbbi szubsztituens jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal és kívánt esetben a kapott vegyületet egy másik I általános képletű vegyületté alakhjuk át. A fenti kondenzációt előnyösen egy IV általános képletű (Y=H) piperazin feleslegével, vagy a már említett fémszármazékainak ekvivalens mennyiségével végezzük, előnyösen akkor, ha X jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport vagy tiocianátocsoport. Előnyösen körülbelül 0° és 150° közötti hőmérsékleten dolgozunk, megfelelő oldószerben, így rövidszénláncú alkanolbm, például amilalkoholban vagy dimetil-formamidban, Hexametil-foszfor-amidban vagy toluolban. Az I általános képletű vegyületek további előállítási eljárása abból áll, hogy b) valamely V általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH= csoportot jelent és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik - vízelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrüzárunk, és k'vánt esetben a kapott vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk át. Az említett gyűrűzárást erősen dehidratáló vagy dehidroszulfuráló szerrel, például foszfor-halogeniddel és/vagy foszfor-oxi-halogeniddel vagy cián-halogeniddel vagy egy koronaéter-katalizátorral vagy anélkül, például 8-ko ona-6-éterreI és bázisos katalizátor, így trietil-amin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
