185109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
1 2 Az (I) általános képletfl vegyöleteket, tautomerjeiket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő, enterális, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas Inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiaráblkumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárdak (pl. kenőcs) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeá- Iószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előnyösen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állíthatók elő. Felnőtteknél a napi orális dózis előnyösen kb. 0,1-30 mg/kg, míg a napi parenterális dózis előnyösen kb. 0,01 —10 mg/kg. Trombózis megelőzése esetén felnőtteknél a napi hatóanyag-dózis előnyösen 1 —10 mg, míg szívelégtelenség kezelése esetén előnyösen 5- 30 mg. A fenti adatok tájékoztató jellegűek és a mindenkor alkalmazandó dózis az adott eset körülményeitől, a beteg állapotától és adagolás módjától függ. Az aggregáclógátló hatást Bom (Nature 194, 927 /1962/), illetve Michal és Born (Nature 231, 220 /1971/) aggregométeres módszerével határozzuk meg. Kísérleti paraméternek a maximális aggregációs sebességet tekintjük és a hatékony koncentrációt (EC30)a dózis-hatás görbéből határozzuk meg. Qtráttal kezelt vénás vérből centrifugálással lemezkékben dús emberi plazmát nyerünk. A kísérleteket a teszt-vegyületnek 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban készített szuszpenziójával végezzük el. 0,18 ml citrát-plazmát a teszt-vegyület szuszpenziójának 10 pl-es mennyiségével elegyítünk, 10 percen át STX-on inkubáljuk, majd az aggregációt 10 ül kollagénfibriUa-szuszpenzió hizzáadásával megindítjuk. A 7-dimetilamino-4,5-dihidro-imidazol[l ,2-a]kinolin-2(lH)-on-hidroklorid EDä0 értéke a fenti tesztben 6,5/rM. A gyomorsavkiválasztásgátló hatást a következőképpen határozzuk meg: Nősténypatkányok 24 órán át nem kapnak táplálékot, vizet azonban ad libitum ihatnak. Az állatok piloruszát enyhe éter-narkózisban Shay és tsai módszerével (Gastroenterology, 5, 1945, 43) lekötjük. Közvetlenül ezután az állatoknak a teszt-vegy ületet intraduodenálisan beadjuk. Az állatokat négy óra múlva leöljük, a gyomomedv térfogatát és savasságát meghatározzuk és a kapott értékeket a kontroll állatokon (ezeket azonos módon kezelj ük, azonban teszt-vegyületet. nem kapnak) mért eredményekkel összehasonlítjuk. EDj0 értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amelynek hatására a gyomornedv térfogata a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal csökken (EDjo térfogat), illetve a savasság (ED30 savasság) 50%-kal csökken. A 7-dimetilamino-4,5-dlhidro-irnidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid a fenti tesztben az alábbi eredményeket adja: ED30 (térfogat) * 90 mg/kg i.d,és E-Dj 0 (savasság) = 65 mg/kg i.d. A pozitív inotop hatást ébren levő juhászkutyákon orálisan határozzuk meg. Az állatokat e célból beültetett nyomás-telemetrikus-rendszerrel látjuk el, a nyomásfelvevőt a balkamrában rögzítjük ., A balkamrás nyomást beültetett rádióadón keresztül az áHat testéből kivezetjük és megfelelő antenna- és vevőrendszer segítségével felfogjuk, demoduláljuk és felerősítjük. A balkamrás nyomás (LVP) emelkedő szárának differenciálásával kiszámítjuk a kontraktikitás-paraméterként szolgáló maximális nyomásemelkedési sebességet (dLVP/dt x). A szívfrekvenciát egyidejűleg kardiotachográfla segítségével feljegyezzük. Inotrópiára jellemző adatokként a dLCP/dtn százalékos változását (A%) és a hatásidőtartamoF(órában) adjuk meg. Tachicardiára jellemző adatokként a szívfrekvenciának a teszt-vegyület beadagolása utáni százalékos változását (A%) és a hatásidőtartamot (órában) adjuk meg. A 7-dimetilamino-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]klnazolin-2(l H)-on-lüdroklorid 10 mg/kg dózisban pozitív inotróp hatást mutat (A = +50%, 6 óra), számottevő tachicardia (A = +36%, 6 óra) előidézése nélkül. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 7 g 7-dimetilamino-4,5-dihidro-4(p-metoxi-benzil)•imidazojl,2-a]kinazolin-2(lH)-on, 200 ml 85%-os foszforsav és 10 ml anizol oldatát 24 órán 135 °C-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját lehűlés után kálium-hidroxiddal 9-re állítjuk be és a terméket leszűrjük. A kapott 7-dimctil-amino-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]ldnazolin-2(lH)-ont vizes sósav és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A terméket dihdiroklorid-monohidrát alakjában izoláljuk, op.: 268 °C (bomlás). Kitermelés: 54%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 189 g 5-dimetilamino-2-nitro-benzoesav és 1,5 liter 1,2-dimetoxl-etán-oldatához 52 g nátrium-bórhidridet adunk, majd l0°C-on 225 ml bór-trifluorid-éterát és 500 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan jegesvízbe öntjük. A kiváló nyersterméket szűrjük és etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 5-dimetilamino-2-nitro-benzilalicohol 138—139 °C-ori olvad. b) 78 g 5-dimetilamino-2-nitro-benzilalkohol, 80 ml dimetil-formamid és F liter éter szuszpenzióját 10 °C-on 60 ml tionil-kloriddai elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 10 °C-on tartjuk, majd vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal óvatosan semlegesítjük és etüacetáttal extraháljuk. Az etilacetát ledesztillálása után kapott maradékot hideg metanollal eldörzsöl, lük és szűrjük. 84 g a-klór-N,N-dlmetil-4-nltro-o-toluidint kapunk. Op.: 120 °C (bomlás). c) 79 g a-klór-N,N-dimetil-4-nitro-o-toluidin és 1,2 liter etanol oldatához 100 ml 4-metoxi-benzil-amint és 140 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10%-os nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és etilacetáttal extraháljuk. Az elegy bepárlása után kapott maradékot etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott tiszta 3-dlmetilamino-4’-metoxi-6-nltro-dibenzllamin 82—83 °C-on olvad. d) 77 g 3-dimetilamino-4’-metoxi-6-nitro-dibenzilamin, 1100 ml etanol és 70 ml trietil-amin oldatát 185.109 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
