185109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
1 2 Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szüljük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 3-dimetIlamlno-4’-metoxi-6-amlno-dlbenzilamint kapunk. e) 63 g 3-dimetilamlno-4-metoxi-6-amino-dibenzilamin és 900 ml dioxán oldatát 23,5 g bróm-ciánnal elegyítjük, a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml dletilétert adunk hozzá. Az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, a szilárd nyersterméket dekantálással elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. 32 g 2-amlno-6-dlmetilamino-3,4-dihidro-3-fp-metoxl-benzil)-kinazolint kapunk. Op.: 175-180 (hldrobromld alakjában). f) 19,5 g 2-amino-6-dimetilamlno-3,4-dlhldro-3- -(p-nietoxl-benzil)-kinazoUn és 300 ml dlmetil-formamid oldatához 90 g kálium-karbonátot és 12,9 g jód-ecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet előbb 20 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 85 DC-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, jegesvízbe öntjük és a nyersterméket leszűrjük. Metanolos átkristályosítás után 196 -200 °C-on olvadó tsizta 7-dime tilamino-4,5-dihidro-4-(p-metoxi-benzil)4 midazo[l,2-a]klnazolin-2-(lH)-ont kapunk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-dlmetil-amlno-4,5-dihidro4-(p-metoxi-benzil)-6-metil-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-onból kiindulva (op.: 245—248 °C, bomlás) 7-dimetilamino-4,5-dihldro-6-metil-Imldazo [ 1,2-a ]ldnazolin-2( 1 H)-ont állítunk elő. A dihldroklorid etanolos kristályosítás után 275- 276 °C-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-dimetílamino-6-metil-2-nltro-benzilalkoholból kiindulva állítjuk elő. Utóbbi vegyidet előállítása a következőképpen történhet: 1 mól 2,6-diklór-3-nitro-toluolt 1 liter dimetil-szulfoxidban 1 mól réz(l)cianiddal 5 órán át 150 °C- on keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepárol-Sí és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A pott tisztított 2-metil-3-klór-6-nitro-benzoesav-nitril 97—98 °C-on olvad, kitermelés: 60%. : 142 g. az előző bekezdés szerint előállított nltril 1,4 liter 80%-os kénsavban 4 órán át 100 °C-on keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a nyers savamidot (op.: 155—157 °C) leszűrjük. A nyers savamidot 600 ml 60%-os kénsavban oldjuk és 90 °C-on 81 g kálium-nltrltnek 100 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet hűtjük, vfczel hígítjuk és a kiváló 3-klór-2-metil-6-nitro-oenzoesavat leszűrjük. Op.: 130-133 °C. 171 g, az előző bekezdés szerint előállított sav 1 liter 30%-os metanolos dlmetil-amlnnal képezett oldatát 20 órán át autoklávban 100 °C-on keverjük. A rakdóelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist* bepároljuk. A nyers, részben szilárd 2-nltro-5-dlmetllamino-6-metll-benzoesavat (143 g) 1,5 liter monoglimben oldjuk és 33,4 g nátrlum-bór-hldriddel elegyítjük. Az elegyhez 143 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk, majd 20 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk. 46 g tiszta 2-nitro-5-dimeülamlno-6-metil-benzilakoholt kapunk. Op.: 42—43 °G (éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után), 3. példa Az 1. példában Ismertetett eljárással analóg módon 6-dlmetU-amino-4-(p-metoxl-benzil)-4,5-dhldro-Imldazo[l ,2-alkinazolin-2(l H)-onból 6-dimetilamino-4,5- -dihldro-lmidazofl ,2-alkinazolin-2(lH)-ont állítunk elő. Op.: 220-225 °C (bomlás). 4. példa Az 1. példában Ismertetett eljárással analóg módon 6-dime tü-amino-1 -metil-4-(p-metoxl-benzll)-4,5-dihldro4midazo[l ,2-a]ldnazolln-2(lH)-onból 6-dlmetilamlno-1 -metil-4,5 -dlhldroámldazo [ 1,2-a pdnazolin-2(l H)-ont állítunk elő. 5. példa Az 1. példában Ismertetett eljárással analóg módon 6- dimetílamlno-7-metll-4-(p-metoxi-benzil)-4,5-<lihidro4midazo[l ,2-a]kinazolin-2(l H)-onból 6-dimetilamlno-7-metil-4,5-dihidro4mldazo[l ,2-a ]klnazolln-I ( 1H)ont állítunk elő. 6. példa Az 1. példában Ismertetett eljárással analóg módon 7- dimetilamino-l-metil-4-(p-metoxi-benzil)-4,5-dihidro4midazo[ 1,2-a]ldnazolin-2(l H)-onból 7-dimetílamino-l-metil-4,5-dihldro4midazo[l ,2-a]kinazolin-2(l H)ont állítunk elő. 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-dimetil-amino-4,5-dihidro-4-(p-metoxi-benzil)-l,6- -dlmetil4midazo[l ,2-a]-ldnazohn-2(l H)-onból kiindulva 7-dimetilamino-4,5-dihldro-l ,6-dimetil4mídazor2,l-aJklnazolln-2(lH)-ont állítunk elő. Op.: 255-257 4C (bomlás). 8. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta 7-dimetilamino4,5-dlhidro4mldazo[1,2-a]ldnazolln-2( 1 H)-on-hldroklorld 185,0 Tejcukor 15,0 Kukoricakeményítő 37,5 Vízoldható polivinllpirrolidon 10,0 Magnézium-sztearát 2,5 összsúly: 250,0 mg 9. példa A gyógyszergyártás önmagukban Ismert módszereivel alábbi összetételű zseltalnkapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mgfkapszula 7-dimetilamino-4,5-dlhldro4midazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hldroklorid 200,0 Vfcoldható polivinllpirrolidon 2,0 Kukoricakeményítő 43,0 Talkum 4,5 Magnézium-sztearát 0,5 összsúly: 250,0 185.109 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
