185109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
1 2 Találmányunk új imidazokinazolin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű Imidazoldnazolln-származékok (mely képletben R1 és R4 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos n-alkil-csoportot és a másik valamely -N(R,R”) általános képletű csoportot jelent, amelyben R és R” jelentése külön-külön 1 4 szénatomos n-alkil-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport), tautomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddlciós Sóik előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyilletek újak és értékes farmakodinamikai hatásokkal rendelkeznek. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek tautomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Az 1.418.822 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3.932.406 és 3.988.340 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban az (I) általános képletű imidazo[l ,2-a]kinazolin-2[lH]-on-származékoktól eltérő kémiai szerkezetű lmidazo[2,l-b]-kinazolin-2[3H]-on-származékok kerültek ismertetésre. Az, (I) általános képletű vegyületek előnye a fentemlített szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekkel szemben, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek adagolása esetén a szívfrekvencia lényegesen kisebb mértékben fokozódik (alacsony tachicardia), mint az ismert származékok esetében, ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek és az ismert származékok pozitív inotrop aktivitása azonos nagyságrendbe esik. A leírásban használt 1 4 szénatomos n-alkil-csoport kifejezés egyenesláncú csoportokra vonatkozik (ttietil-, etil-, n-propll- és n-butil-csoport). Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben a -N(R,R”) általános képletű csoport a 6- vagy 7-heIyzetben - különösen a 6-helyzetben - helyezkedik el. Előnyösek továbbá azok az (l) általános képletű vegyületek, amelyekben R és R metilcsoportot jelent. R3 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 7-dimetílamino-4,5-dihidro-imidazo[I,2-a]kinazolln-2(lH)-on, tautomeijei és savaddiciós sói. A gyógyászatban alkalmas savaddiciós sók pl. az ásványi savakkal képezett sók (különösen hidrokloridok vagy hldrobromidok, szulfátok, foszfátok), szerves szulfonsavakkal képezett sók (pl. alkil- vagy aril-szulfonátok) vagy karbonsavakkal képezett sók (pl. acetátok, fumarátok, oxalátok vagy citrátok) lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek különböző alakokban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomerjének - pl. az (I-A) és (I-B) általános képletű vegyületek - előállítására kiteljed. E képletekben R1, R2 és R3 Jelentése a fent megadott. ■ Az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátok vagy optikailag aktív antipódok formájában lehetnek jelen. Találmányunk e vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rl, R1 és R3 jelentése -a fent megadott és R jelentése benzilcsoport, mely adott esetben a gyűrű orto-vagy para-helyzetében 14 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve lehet) valamely savval kezelünk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét a szabad bázis vagy gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sója alakjában Izolálunk. A reakcióban savként célszerűen ásványi savakat (pl. ortofoszforsavat) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és 170 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 100-150 C-on - előnyösen anizol jelenlétében hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános kepletű észterrel reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott, Y jelentése 1-4 szénatomos alkllcsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jódatom). A reakciót célszerűen szerves oldószerben (pl. dimetíl-formamídban vagy acetonitrilben) a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szervetlen bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében végezhetjük el. A (III) általános képletű vegyületeket a Chem. Pharm. Bull, (1980) 1357-1364 közleményben a 3-helyettesített-2-amino-3,4-dihidro-kinazolin-származékok előállítására megadott eljárással analóg módon, 2-nitro-benzil-kloridokból kiindulva, az A reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R1, R2, R3 és R jelentése a fent megadott. Afenti reakcióban a (VII) általános képletű kloridok helyett a megfelelő bromidok is felhasználhatók. A kloridokat és bromldokat pl. az 1. példában az a-klór-N,N-dimetiI-4-nitro-toIuidín előállítására megadott eljárással analóg módon, a megfelelő 2-nitro-benzoesavak redukciójával, majd az ily módon kapott 2-nitro-benzilalkohoiok klórozásával, Illetve brómozásával állíthatjuk elő. A 2-nitro-benzosavak ismert vegyületek vagy pl. a 4.011.323 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 5-dimetiIamino-2-nitro-benzoesav előállítására megadott eljárással analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyászatiig alkalmas sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek - többek között - a vérlemezkék aggregációját gátolják és trombózis megelőzésére alkalmazhatók. Ezenkívül a gyomorsavkiváisztást Is gátolják és így gyomorfekély kezelésére használhatók. Àz (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és savaddiciós sóik továbbá a keringésre hatnak, így pl. pozitív inotrophatást fejtenek ki anélkül, hogy számottevő tachicardlát okoznának. E hatásuk révén az (I) általános képletű vegyületeket szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek közös előnyös tuijdonsága a nagyon jó vízoldhatóság. 185.! 09 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
