185092. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás imidazo- benzodiazepin- származékok és sóik előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben Rj nitrocsoportot jelent, R2 halogénatomot jelent és R ^ és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egyült 4(1 4 szénatomos)alkil-piperazin-l-il-csoportot jelent. Az (I) általános képletben és a továbbiakban — R2 halogénatom jelentése alatt előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, legelőnyösebb a fluorvagy klóratom, a halogénatom előnyösen orto-helyzetben van,- R-, és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-(l—4 szénatomos)alkil-piperazin-l-il-csoportot jelent, ez előnyösen 4-metiI-piperazin-l-il, 4- -etil-piperazin-1 -il- vagy 4-propil-piperazín-l-il-csoport lehet, legelőnyösebben 4-metil-piperazin-l-iJ-csoport. Az (1) általános képletü vegyületek ásványi vagy szerves savakkal savaddiciós sókat képezhetnek, amelyek például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, propionsawal, ecetsawal, hangyasavval, benzoesawal, maleinsavval, fumársawaí, borostyánkősawai, borkősavval, citromsawal, oxálsawal, glioxálsawal vagy aszparaginsawal, vagy alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsawal vagy arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal alkotott sók lehetnek. Az (I) áPalános képletű vegyületeket és ezek sóit, valamint egy előállításukra szolgáló eljárást a 2 300 569. számú francia szabadalomban már leírtak. Mint a fenti helyen közölték, az (1) általános képletű vegyületek jelentős nyugtató, altató, szorongást oldó, trankvilláns, görcsoldó és izomrelaxáns hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek igen jó kitermeléssel állíthatók elő, kevesebb reakció lépésben, mint a fenti francia szabadalmi leírásban közölt eljárásban. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek igen jó kitermeléssel állíthatók elő, kevesebb reakciólépésben, mint a fenti francia szabadalmi leírásban közölt eljárásban. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános' képletű vegyületeket — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű amínnal — a képletben alk jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és Rj és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk szerves oldószerben. A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel előnyösen valamely szerves oldószerben reagáltatunk, például metilén-kloridban, valamely amin, például tríetil-amin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek elegyében hajtjuk végre. A szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, vagy egy alkil-halogenid, például metilén-klorid lehet. A 2 300 569. számú francia szabadalmi leírás szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R« és R^ jelentése a fenti — glicinnel reagáltatnak, és a kapott "(V) általános képletü vegyületet — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — dehidratálják, (II) általános képletű vegyületet kapva. A dehidratációt előnyösen valamely karbodiimiddel hajtják végre, például diciklohexil-karbodiimiddel. Abban az esetben, ha a (III) általános képletü amin nem ismert, előállítható egy (VI) általános képletű vegyület — a képletben Ró és R4 jelentése a fenti — és dimetil-formamid alkíl-ketáljának reagáltatásával. Egy ilyen előállításra példát is adunk a kísérleti részben. A találmányt a következő példával kívántjuk megvilágítani . Példa 8-nitro-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilidén-6-(o-klór-fenii)-lH,4H,-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-on előállítása A lépés: 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin előállítása 3 1 sómentesített vízbe 1,360 kg glicint, majd fokozatosan 1,450 kg nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 1 etanolt és körülbelül 5 perc alatt 3 kg 7-nitro-l ,3-dihidro-5-(o-klór-fenil)-2H-[l ,4]-benzodiazepin-2-tiont adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatva forraljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot két részletben 15 1 sómentesu'tett vizet, majd 7,5 1 metilén-kloridot adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3x61 metilén-kloriddal újraextraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk és az összes fázist egyesítjük. 18 1 metilén-kloridot, majd 0—5 °C- on 1,3 I tömény sósavoldatot adunk hozzá. A reakció terméke a 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin metilén-kloridos oldata, melyet a következő lépésben kiindulási anyagként használunk fel. B lépés: 8-nitro-l ,2-dihidro-6-(o-kIór-fenil)-lH,4H-imidazoj 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-l -on előállítása Az előző lépésben kapott 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin metilén-kloridos oldatához 5 °C-on körülbelül 2 perc alatt 1,865 kg diciklohexil-karbodiimid 3 1 metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet.30 percen át keverjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd elválasztjuk. A terméket kétszer mossuk 3 1 metilénkloriddal, és a 8 nitro-l,2-dihidro-6-(o-klór-íenil)-lH,4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-on metilén-kloridos oldatát a következő lépésben felhasználjuk. C lépés: 8-nitro-l,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilidén)-6-(o-klór-fenil)-lH,4H-imidazo[l,2-a]-[1,4]benzodiazepin-l-on előállítása A B lépésben kapott 8-nitro-l ,2:hidiro-6-(o4dór-fenil)-lH,4H-imidazo[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-I-on metilén-kloridos oldatához körülbelül 5 perc alatt szobahőmérsékleten 650 g trietil-amint majd 2,4 kg 185.092 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
