185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
1 2 185.089 zodiazepin-3-karbonsav 287 °C-on olvad. c) 2,6 g (10 millimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo- 4H-imidazo-[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 20 ml piridinben előbb 25 ml tercier butanollal, majd -5 °C-on 1,1 ml foszfor-oxikloriddal cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át -5 c-on,majd 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután 250 ml vízbe öntjük és kloroformmal négyszer extraháljuk. A kloroformos extraktumokat híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel háromszor-háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után 216-217 °C-on olvadó tercier butil-5,6-dihidro-5- -metil-6-oxo4H-imidazo[l ,5 -a ][ 1,4]benzodiazepin-3- -karboxilátot kapunk. Kitermelés: 0,53 g (20,0%). 9. példa a) 4,84 g (0,02 mól) 6-bróm-izatosavanhidridet 1,78 g (0,02 mól) szarkozinnal finoman eldörzsölünk, majd védőgáz alatt 6 percen át 260 °C-on hevítünk. Lehűlés után a nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, 20:1 arányú kloroform-metanollal végzett eluálással és kloroform-hexán-elegyéből történő átkrLtályosítással tisztítjuk. A kapott 6- -bróm-3,4-dihidro4-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5- (lH)-dion 232-233 °C-on olvad. b) 0,98 g (22,4 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 5,26 g (19,5 millimól) 6-bróm-3,4-dihidro4-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5- (lH)-dionnal elegyítjük és 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékleten 3,3 ml (22,4 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és 25 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Eközben 2,62 g (23,2 millimól) kálium-tercier butilát és 6 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben lehűtjük, az oldatot 3,38 g (23,4 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és -15 °C-on az előző bekezdés szerint elkészített elegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdot eltávolítjuk, a reakcióelegyet addig melegítjük, míg a belső hőmérséklet az 5 °C-ot eléri, majd jégecettel semlegesítjük, 200 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, 1:1 arányú etil■acetát-metilénklorid-eleggyel végzett eluálással és kétszeri etilacetátos átkristályosítással tisztítjuk. A kapott tercier butiI-7-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo- 4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karboxilát 207-208 °C-on olvad. Kitermelés: 1.01 g (13,0%). 10. példa 5,02 g (22,7 millimól) 6-klór-3,4-dihidro4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion, 31,5 g (260 millimól) dimetil-anilin, 5,20 g (34 millimól) foszfor-oxiklorid és 50 ml kloroform (alumíniumoxidon átszűrt) elcgyét 2 órán át forrásponton keverjük. A kapott oldatot 18 g nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml víz előre lehűtött oldatába öntjük és 20 percen át keverjük. A szervetlen fázist elválasztjuk és kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és magasvákuuinban bepároljuk. A kristályos maradékot (imin-klorod) 30 ml dimetil-formamidban oldjuk. Eközben 2,63 g (23,5 millimól) kálium-tercier butilát és 10 ml dimetil-formamid oldatát 40 °C-ra hűt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 jük, előbb 3,22 g (22,9 millimól) izocián-ecetsav-tercier butilésztert adunk hozzá, majd -10 és -20 °C között az előző bekezdés szerint elkészített imin-klorid■oldattal cseppenként elegyítjük. A hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet félórán át keverjük, 2,5 ml jégecettel elegyítjük, kb. 200 ml vízbe öntjük és négyszer kb. 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etilacetát-éter-elegyből történő átkristályosítása után kapott tercier butil-7-klór-5,6- -dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazofl,5-a][l,4|benzodiazepin-3-karboxilát 194—196 °C-on olvad, kitermelés: 4,03 g (51,0%). 11. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, Tercier butil-7-klór-5,6-dihidro-5-métil-6-oxo4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazepin4-karboxilát Tejcukor Kukoricakeményítő Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát összsúly: mg/tabletta 1 103 25 60 1 200 mg 12. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula Tercier butil-5,6-dihidro-7-jód-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karboxilát 1 Tejcukor , 164 Kukoricakeményítő 30 Talkum 5 összsúly: 200 mg A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük. A kapott őrleményt a keverőberendezésbe visszavezetjük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük. A kapott keveréket gépi úton keményzselatinkapszulákba töltjük. 13. példa Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: Komponens Mennyiség, pro ml Tercier butil-5,6-dihidro-7-bróm-6-metil-6-oxo4H-imidazó[l ,5-a][l ,4]-benzodiazepin-3-karboxilát 0,500 mg Propilénglikol 0,400 ml Etanol (95%-os) 0,100 ml Na .ium-benzoát 48,800 mg Benzilalkohol 0,015 ml Bezosav 1,200 mg Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1,000 10.000 ml injekciós oldat készítéséhez 5 g hatóanyagot 150 ml benzilakoholban oldunk, majd 4000 ml propilénglikolt és 1000 ml etanolt adunk hozzá. Ezután a kapott elegyben 12 g benzoesavat oldunk és 488 g nátrium-benzoátnak 300 ml injekciós célokra alkalmas vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel 10.000 ml-re feltöltjük, szűrjük, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, az ampullák üres térfogatát nitrogénnel megtöltjük, majd leforrasztjuk és autoklávban 0,7 atm. nyomáson 30 percen át sterilezzük. 14 példa Alábbi összetételű kúpokat készítünk: 8
