185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
1 2 tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót önmagában ismert módon, egy kénezöszerrel végezzük el. E célra pl. foszfor-pentaszulfidot alkalmazhatunk. Ezt a kénezőszert előnyösen fölöslegben vesszük és a reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dioxánban, metilén-kloridban stb.), trieiil-amin jelenlétében, kb. 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Kénezőszcrként továbbá 2,4-bisz-(p-metoxi-feníl)-1,3.2.4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfidot vagy más ilyen típusú vegyületeket is alkalmazhatunk, éspedig előnyösen számított mennyiségben. Ezt a reakciót előnyösen inert oldószerben (pl. toluolban, xilolban célszerűen a reakcióelegy forráspontján, vagy hexametil-foszforsav-triamidban, kb. 60—110 °C-on) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből (mely képletben A és R11 jelentése a fent megadott) kiindulva önmagukban ismert módszerekkel (lásd pl. 802.233, 833.249 és 865.653 sz. belga szabadalmi leírás, 3.681.341 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 29. 231 /1964/) állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekből történő előállítását részletesen ismertetjük a példákban. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. így előállításuk pl. oly módon történhet, hogy a megfelelő (VI) általános képletű karbonsavanhidridet (mely képletben A jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű aminosavval reagáltatjuk (mely képletben R11 jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületeket továbbá a (VIII)általános képletű vegyületekből (mely képletben R ' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és A jelentése a fent megadott) is előállíthatjuk oly módon, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet egy a-halogén-ecetsav reakcióképes származékával (pl. a-klór-acetil-kloriddal) reagáltatunk, majd a kapott közbenső terméket egy kis szénatomszámú alkilaminnal (pl. metilaminnal, etilaminnal stb.) hozzuk reakcióba, végül a kapott (IX) iltalános képletű vegyületet (mely képletben A, Rr* és R'jelentése a fent megadott) ciklizáljuk. A gyűrűzárást pl. a (IX) általános képletű vegyület kb. 100—300 °C-on rövid ideig történő hevítésével végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű karbonsav (mely képletben Y jelentése kilépő csoport és R* * a fenti jelentésű) reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületből (ahol A, R , R' és Y jelentése a fent megadott) az Y védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott terméket ciklizáljuk. A gyűrűzárást a (IX) általános képletű vegyületek ciklizálásával analóg módon végezhetjük el. Ily módon is (V) általános képletű vegyületeket kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek (mely képletben A, R*, R és X jelentése a fent megadott) hidrolízisével önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az R* helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (XIII) általános képletű izodán-ecetsavészterrel reagáltatunk (mely képletben R' a fenti jelentésű). Ezt a reakciót az a) eljárással analóg módon végezhetjük el. A kapott termékben levő karbonilcsoportot kívánt esetben tiokarbonilcsoporttá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek - mint már említettük - rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, toxieitásuk csekély. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a központi bcnzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és a trankvillás hatású 1,4-benzodiazepinek központi csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdepresszió hatásának antagonizálására képesek. Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) közleményekben leírt módszerekkel határozzuk meg. A fenti módszerek során meghatározzuk a triciezett Diazepim cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon való megkötésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását. ICjQ értékenk (50%-os gátló koncentráció) a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, mely a triciezett Diazcpamnak a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon való sepcifikus megkötését 50%-ban gátolja. A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek állatkísérleteken mutatott egyik tipikus tulajdonsága a kifejezett antikonvulzív hatás, mely pl. az ismert és általános használatos Pentetrazol-teszttel igazolható A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszerre kifejtett hatásának antagonizálását a fenti teszt felhasználásával határozzuk meg. Egereknek Pentetrazol (120 mg/kg, i.p.) beadagolása előtt egy órával 5 mg/kg i.p. dózisban Diazepamot adunk be (ez szupramaximális dózis, mely a Pentetrazol-tesztben több mint 900 egér esetében valamennyi állatot megvéd a görcsszerű rohamoktól) és 15 perccel a Pentetrazol beadása előtt a teszt-vegyületet orálisan beadjuk. A teszt-vegyületek antagonizáló hatását - az az a Diazepamnak a Pentetrazol-tesztben kifejtett hatását kivédő képességét - oly módon határozzuk meg, hogy a fenti tesztben görcsszerű rohamokban szenvedő egereket összeszámoljuk. Az alábbi I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek a fenti teszt segítségével kapott hatékonysági adatait foglaljuk össze. ED5Q értéknek a teszt-vegyület azon mennyiségét tekintjük (mg/kg p.o.), mely az állatok 5Okánál kivédi a fenti tesztben a Diazepam-hatást. A táblázatban továbbá a teszt-vegyületek IC5Q értékeit és egyes vegyületek akut toxieitását (DLTM, mg/kg, egyszeri orális adagolás mellett egéren) adjuk meg. 185.089 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
