185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
1 2 185.089 1. Táblázat (l) általános képletű vegyület amelyben 1C50 ED50 DL50 A R2 R3 R1 X nM/1 mg/kg p.o. mg/kg p.o. (a) H Cl-CH3 0 3,0 0,2 312 (a) H CN-ch3 0 10,0 1,22 (a) H H-ch3 0 3,3 4,7 625 (a) F H-CH3 0 1,4 8,4 (a) H H-ch3 s 8,9 7,1 (a) H J-ch3 0 2,6 0,14 (a) H Br-ch3 0 2,3 0,13 Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - a trankvillás hatású 1,4-benzodiazepinek központi csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdepresszív hatását antagonizálják. A trankvilláns hatású 1,4-bcnzodiazepinek a gyógyászatban sokoldalú felhasználásra kerülnek és e hatóanyagokat gyakran magas dózisokban adagolják a betegnek és így a fentemlített hatások mellékhatásként erősen előtérbe kerülhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek a trankvilláns hatású 1,4-benzodizepinek túl nagy dózisokban történő beadása esetében fellépő intoxikációkná! antidótumként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a sebészetben és szülésnél a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek által bevezetett érzéstelenítés lerövidítésére alkalmasak. Szülésnél a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek beadása következtében az anya szervezetében esetenként fellépő légzésdepresszió kivédhető. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá más indikációs területeken felhasznált 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszerre kifejtett nem-kívánatos melléknatásainak visszaszorítására alkalmazhatjuk. A más indikációs területeken felhasználható 1,4-benzodiazepinek példáiként az 1.444.529 és 1.474.305 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett, sosztosomicid hatású 1,4-benzodiazepineket — pl. (♦)-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont - említjük meg. Az alábbi kísérletekkel igazoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői az erős sosztosomicid hatású (*)-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2- ■on központi idegrendszerrek kifejtett nem-kívánatos hatásait visszaszorítják, ugyanakkor azonban ezek sosztosomicid hatását egyáltalán nem befolyásolják. Egereket és aranyhörcsögöket 60 Schistosoma mansoni cercáriával szubkután megfertőzünk. Az állatokat a fertőzés után kb. 42 nappal a teszt-vegyülettel orálisan egyszer kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5-5 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. Az aranyhörcsögöket a kezelés után 2 héttel, míg az egereket a ke- 25 zelés után 3 héttel leöljük és felboncoljuk. A mezenterális vénában, kapuérben és a májban levő féregpárokat kipreparáljuk, megszámoljuk és a férgek állapotát (élő ill. elpusztult) feljegyezzük. A teszt-vegyület sosztosomicid hatása abban nyilvánul meg, hogy a máj véredényeiben elpusztult férgeket találunk. A ke- 30 zeletlen kontroll állatokban soha sem találunk elpusztult férgeket. A kiértékelés oly módon történik, hogy a fertőzött kezelt állatok májvéredényeiben levő elpusztult féregpárok százalékos arányát kiszámítjuk. A teszt-vegyület in vitro hatását oly módon határé rozzuk meg, hogy egerekből Schistosoma mansoni féregpárokat izolálunk és táptalajon 37 °C-on inkubálunk. A teszt-vegyületet oldat vagy szuszpenzió alakjában adjuk be. A férgek mozkényságát mikroszkóp alatt 120 órán át megfigyeljük és regisztráljuk. A teszt-vegyület nélkül elvégzett kontroll kísérletben 40 a férgek a 120 órán kísérleti idő végéig megtartják normáliá mozgékonyságukat. A kísérletekben az (I) általános képletű vegyületek egy reprezentatív képviselőjének a (*)-5-(o-klór-fenil)-1,3^iihidro-3-metil-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2- -on (S-vegyület) sisztosomicid aktivitására kifejtett 45 hatását vizsgáljuk. Az alábbi teszt-vegyületet alkalmazzuk: tercier butil-7-klór-3,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4}benzodiazepin-3-karboxilát (A-vegyület). Az in vivo teszt eredményeit a II. Táblázatban fog__ laljuk össze. Az in vitro kísérletek eredményeit a III, Táblázat tartalmazza. Az in vivo és in vitro kísérletek igazolják, hogy a (+)-5-(o-klór-feni])-l ,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on • (S-vegyület) sisztosomicid hatását az A-vegyület nem befolyásolja hátrányosan. 55 4
