185081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 185 081 2 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteies fázist csontszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd a színidet annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jeges-vízzel lehűtjük. Kitermelés: 59 g (35 %) transz-etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil) - 3 - (2 - meti! -1,3 -dioxolan-2-iI)4 -oxo-2-azetidin-karboxilát], Op.:95 cC. f) 0,5 g (1,2 minői) az Id) példa szerint előállított dietil-[3-accti)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilálj-ot 3 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmól) merkapto-etaiiollal 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes iiálrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmeutesítjük, szűrjük, majd a színidből preparatív vékonyrétegkromaíográllás feldolgozással (adszorbens: Kicselge! 60; PF254Í36C; kifejlesztő elegy: loluokacelon = 8:2) a terméket kinyerjük. Kitermelés: 0,30 g (53 %) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil) - 3 - (2-metil-l ,3-oxatiolan-2-il)4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] ‘l-l-NMR (CDCla): 60,8-1,55 (m, 6H); 1,72 + 1,77 (d, 311). 2,9-3,4 (m, 211), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m,9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H). g) 41,2 g (0,109 mól) az le) példa szerint előállított transz -etil -[ 1 - (2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metiI-1,3-dioxo !an-2-il)4-oxo-2-azetidinkarboxilál] 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mól) nátriuin-lűdroxid 60 ml vízzel készült oldalát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldathoz ezután 100 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szű'rletet bepároljuk. A maradék olajat toluol és petroléter elegyéből átkristáiyosíljuk. Kitermelés: 35 g(92 %) transz-l-(2,4-dimetoxi-benziI)-3-(2-metil 1,3-dioxoIan-2-il)4-oxo-2-azelidin-karbonsav. Op.: 117- 118 °C (toluol). Eleinanalizis a Ci7H2iN07 (351,35) összegképletre: számított %: C 58,11 ; H 6,03; N 3,99; talált %: C 58,17; H 6,30; N 4,24. lR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm'1. 1 II-NMR(CDC13): 61,39 (s, 3H), 3,50 (d. 1H, J = = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 111, J = = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = = 15 Hz), 6,44 (m, 211) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (sz, s, 111). h) 17,6 g (50 nnnó!) az lg) példa szerint előállított transz-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l ,3-dioxolan-2- -il)4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trictilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött trietilamin-sót kiszűrjük. A színiéihez 150 mmól diazometán 230 ml hideg diclil-étcres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk (adszorbens: 150 g 5 Kieselgel 60, </> 0,063-0,200 mm, cluálószer: benzol-aceton 7:2). Kitermelés: 12,0 g (64 %) transz4-(diazo-acetil)-l(2,4-dimeloxi-benzil)-3-(2-inetil-l ,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon. 10 Elemanalízis a C18H2lN306 (375,37) összegképletre: számított %: C 57,59; H 5,64; talált %: C 57,78; II 5,39. IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cnf‘. ■J5 i) 2,25 g (6 mmól) az 111) példa szerint előállított transz4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2-azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetralűdrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higany- 20 gőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re beszűkítjük és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldalhoz 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal 25 extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval PH = 2 -ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, 30 szűrjük. Kitermelés: 1,82 g (83 %) [transz-l-(2,4-dimetoxi-benzii)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)4-oxo-2- azetidinil] - -ecetsav. Op.: 124 °C (éter). 35 Eleinanalizis a Ci8H23N07 (365,37) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,22; II 6,49; N 4,07. lR(KBr): 3500-2300,2900,1730, 1700 cm-1, 40 2. példa Benz!iidrii-(transz-[3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)4-oxo-2-azetidinil]-acetát). 45 0,28 g (0,65 mmól)benzhidril-<transz-[3-(2-metil-l,3--dioxolan-2-il)-l-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2-azetidinil]-acetát)-ot 2 ml acetonban oldunk. Szobahőfokon keverés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g (1,6 mmól) cérium(IV)-ammónium-nitrát [Cc(NH4)2(N03)6] 2 ml 5 %-os vizes 50 kénsavban készült oldatát. Az adagolás után a reakcióelegyet még két percig keverjük, majd óvatosan 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Háromszor 4 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a 55 szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel az 1. példa szerint tisztítjuk. Kitermelés: 0,06 g (30 %) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottakkal. 60 A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítottuk elő:a) 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxi-anilint és 23,9 g (17 ml, 0,1 mól) dietil-(bróm-malonát)-ot 2 napig szobahőmér- 65 sékleíen keverünk. A kapott anyagot 100 ml dietil-éter-4
