185081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
? 185 081 2 rel eldörzsoljük, majd a kivált 4-metoxi-anizidin-hidrogénbromidot kiszűrjük, és a szűrőn kevés dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot lúg ecetsav hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: 13,2 g (47 %) dietil-(4-metoxi-anilino)malonát. Op.: 64—65 °C (etanol). Elemanalízis a C14H,9N05 (281,31) összegképletre: számított %: C 59,77; H 6,81; N 4,99; talált %: C 59.99; 11 6,97; N 5,25. IR(KBr): 3300, 1775, 1725 cm'1. 1 H-NMR(CDC13): 51,23 (t, 611, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q,4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,14,5 (sz, s, 1H), 6,55 (2H) 1-6,73 (2H), (AA'BB', J = 9 Hz). b) 11,2 g (0,04 mol) a 2a) példa szerint előállított dietii-(4-metoxi-ani!ino)-malonátot 15 ml jégecetben 4 g (3,7 ml, 0,048 mól) dikelénnel fél órán át forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük. Kitermelés: 10,5 g (72 %) dietil-[l-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-3-mcti!-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxiiát] és/vagy tautomerje. Op.: 136—137 °C (etilacetát). Elemanalízis a C18H23NO7 (365,38) összeképlctre: számított %: C 59,17; H 6,39; N 3,83; talált %: C 58,98; H 6,90; N 4,04. IR(KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm'1. 1 H-NMR(CDC!j ): 51,07 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, 1=7,2 Hz), 1,58 (s,3H),2,76(s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s. 3H), 4,1 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,7 (2H)+7,0(2H), (AA', BB', J=9 Hz). c) 9,1 g (0,025 mol) a 2b)példa szerint előállított dietil-[ 1 (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilátj-ot 50 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, és erős keverés és külső jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 1,72 g fém nátrium 30 ml vízmentes elanollal készült oldatát, valamint 6,35 g (0,025 mol) jód 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az. elegyet 100 ml telített vizes nátrium•klorid oldalba öntjük és 2 g nátriuin-hidrogénszulfitot, valamint 2 ml jégecetet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 3X50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék 2-propanollal eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 6,2 g (68 %) dietil-[3-acetiI-l-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát}. Op.: 70-71 °C (etanol). Elemanalízis a C18H21N07 (363,38) összegképletre: számított %: C 59.50; H 5.82; N 3,85; talált %: C 59,04; H 5,84; N 4,08. lR(KBr): 1760, 1735, 1720 cm'1. 1 H-NMR(CDC13): 51,20 (t, 3H, J=7.2 Hz). 1,22 (t, 3H, 1=1,2 Hz), 2,33 (s. 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q. 2H, J=7,2 Hz), 4,19 (q, 2El, J=7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H)+7,31(2H), (AA\ BB', J=9 Hz). d) 6 g (0 0165 mól) a 2c) példa szerint előállított díetil-[3-acetil-l-(4-metoxi-feml)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 20 ml vízmentes dioxánban és 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mól) etilénglikolban oldunk. Az oldathoz külső jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mól) bórtrifluorid-dietil-éterát komplexet, majd a reakcióelegyet szobahőfokon keverjük még 2 órát. Az oldat kémhatását telített vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosra állítjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízinai t esi tjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos miradék éterrel eidörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 6 g (89%) dieti!-[3-(2-metil-l,3-dioxolan-2 il)-l-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Op.: 82—83 °C (etanol). Elemanalízis a C-qHjsNOs (407,43) összegképletre: szállított %: C 58,96; H 6,18: N 3,44; ta nít %: C 58,70; H 5,68; N 3,63. IR(KBr): 1740 cm"1 (széles). 1 H-NMR(CDC13): 51,17 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,25 (t, 311, J=7,2 Hz), 1,5 (s, 3H),3,7 (s,3H),3,9 (m,4EI),4,2 (m, 5H), 6,67 (2H)+7,34(2H), (AA'BB', J=9 Hz). e) 11 g (0,0245 mól) dietil-j3-(2-metil-1,3-dioxolán-2 il)-1 -(4-metoxi-fenil)4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilá ]-ot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 1,72 g (0,0295 mól) nátrium-klorid, valamint 0,9 ml (0,049 mól) víz hozzáadása után 175 °C-on keverjük, amíg a reakció, melyet vékonyrétegkromatográfiásan követünk, végbemegy. (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerit t; kifejlesztő elegy: benzol-etil-acetát = 6:4.) Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és háromszor 50 ml dietil-éierrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 6 g olajos maradékot 25 ml 96 %-os etilalkoholban oldjuk, és az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közbei 0,72 g (0,018 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd félórai keverés után 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 25 ml dikiór-metánnal extrahálju!:. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk és pl —1 érték elérése után háromszor 25 ml diklór-metánna extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal víz mentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A marat ék olaj benzolból kristályosodik. Kitermelés: 4 g (54%) transz-3-(2-metií-l ,3-dioxolan-2-1)4-(4-metoxi-feni!)4-oxo-2-azetidin-karbonsav. Elemanalízis a CíSHi7N06 (307,32) összegképletre: számított %: C 58,63; H 5,57; N 4,56; ta! ilt %: C 58,40; H 5,80; N 4,66. !R(KBr): 3400-2700, 1750 cm'1 (széles) 1 H-NMR(CDC13): 51,5 (s, 3H),3.7 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H,J=2,5 Hz), 6,82 (2H)+7,26 (2H), (AA'BB1, J=9,5 Hz), 9,2 (s, 1H). 0 3 g (0,01 mól) a 2e) példa szerint előállított vegyületct 20 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk és hozzáadunk 1,1 ! g (1,56 ml, 0,0! ! mól) vízmentes trietil-aniint. Az oldatot lehűtjük -15 °C-ra és állandó keverés kö: ben hozzácsepegtetünk 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mól) etii-klór-formiát-ot. Húsz perc múlva a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlethez szobahőfokon 4,8 g (0,025 mól) diazometán dietiléteres oldatát adjak. Két órás keverés után a feleslegben levő diazometánt ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból a termék kikristályosodik. Kitermelés: 3 g (90 %) transz4-(diazo-aceti!)-3-(2-metil-' ,3-dixolan-2-i!)-l-(4-metoxi-fenil)-2-azetinon. 0p.: 95—96 °C (benzol-éter) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
