185081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 185 08! 2 elegyet 4 órán át intenzíven keverjük, forraljuk, és végűi lehűtjük. A hideg reakcíóeiegyet szűrjük és a kétfázisú szűrletet elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml etüacetáttal extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepáro|juk. A maradék benzolos oldatát oszlopkro mstogrifiáwm feldolgozzuk (Adszorbens: Kie&ele.el 60.0 0,050-0,260 mm; eluens: benzoi-aceton = 7:2). Kitermelés: 2,68 g (47 %) cím szerinti vegyület. 0p.: 130 °C (etanol) Elenianalízis a C^H^NOs (387,41) összegképletre: számított %: C 69,27; H 6,08; N 3,67; talált %: C 69,15; H 6,20; N 3,55. ÍR (Kik): 3250, 2900, 1760. 1740 cin-' . 1 H-NMR (CDCls): 51,39 s (311), 2,63 dd (211, J = = 4,4 Hz) és 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (III), 6,9 s (1H), 7,28 s (10H). A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítottuk elő: a) 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi-benzaldebidet és 72 m] (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben i 3,2 g (0,33 mol) nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzokaceton = 9:1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2X200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-brőm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcíóeiegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72 %) dietii-[N-benzii-N-(2,4-dimetoxi-benzilj-amino-malcnát]. Op.: 62—63 °C (etanol) IR(KBr): 1750/1725 cnf ,d. b) 61,7 g (0,149 mol) az la) példa szerint előállított dieti!-[N-benz.il- N - (2,4-dimetoxi-benzil) - amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCl-só: op.: 122-124 °C (EtOAc). Elemanalízis a CI6H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított %: C 53,11 ; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87; talált %: C 52,51 ;H 6,77: Cl 10,30; N 4,09. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm'1. ’H-NMR (CDCI3): 51,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,2! (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) + + 7,3-7,55 (m, 1H);7,7 (sz, s, 1H). c) 39,6 g (0,122 mól) az Ib) példa szerint előállított dietil-[(2,4-dimetox!-benzil-amino)-malonát]-ot 80 mi jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél árán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 mi vízzel eldörzsö ve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az myagot és petrolétei hozzáadásával újra kristályosítjuk Kitermelés: 29,6 g (60 %) dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil) -3 - hidroxí-3-metil-5-oxo-2,2-pirro!idin-dikarboxilát] és/vagy tautomerje. Op.: 106-107 °C. Elemanalízis a C20H27NOb (409,43) összegképletre: számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34. ÍR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cin"' . H-NMR (CDC!3): 51,1 (t, 311); 1,17 (t, 311); 1,52 (s ~ 3H); 2,8 (< 0,1 H); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H); 3,8 4,15 (in, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45 m + 7,0- -7,75 (m, 3H). i) 20,5 g (50 mmól) az le) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erői keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (5C mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adr nk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A ' ízes fázist elválasztjuk és még 2X 100 ml éterrel kirázzul. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 10,9 g (54 %) dietîl-[3-acetil-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-4 oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Op.: 84-85 °C (2-propanol). Elemanalízis a C2oH2sN08 (407,41) összegképletre: számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44; talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. IRÍKBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm'1. 1 H-NMR(CDC13): 51,12 (t, 3H); 1,21 (t, 3H): 2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4,53 (d, 1H);4,63 (d, IH); 4,69 (s, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H). e) 179 g (0,484 mól) az Id) példa szerint előállított dietil-[3acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2.2-azetidir-dikarboxilátJ és 107 ml (1,936 mól; 120 g) etiíéngüko 500 m! vízmentes dioxános oldatához erős keverés és kü ső jeges-vizes hűtés közben 179 ml ( 1,452 mól; 206 g) bó trifluorid-dietil-éterátot csepegtetünk, majd szobahőmcrsékleten 1 napig - időnként keverve - állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mól) nátrium-karbonát-víz (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vize: fázist kétszer 500 ml dietil-éteirel kírázzuk. Az éteres fá;ist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szírletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mól) ná rium kloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dinetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180 °C-os olajfádon keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyrétegkromatográfiás követés; adszorbens: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etil acetát: 6:4). A reakcíóeiegyet 1100 ml telített vizes náírium-kbrid oldatra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
