185080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-dihidroindol szerkezetű alkaloid származékok előállítására

1

2

185.080

A találmány tárgya eljárás új indol-dihidroindol szerkezetű vegyületek előállítására, amely vegyületek antimitotikus hatásúak, Így emlősök esetében potenciális rákellenes gyógyszerként alkalmazhatók. Ezek a vegyületek a Vinca rosa növényből kinyerhető 1 általános képietű vinka-alkaloidok közé tartoznak.

Az 1 általános képletben, ha R1 acetoxicsoport, RJ: metilcsoport, hidroxicsoport, R4 etilcsoport, R5 liidrogénatomot jelnet, a vegyidet a vinblasztin (vinkaleukoblasztin, VLB), lásd a 3 097 137 számú Egyesiüt Államok-beli szabadalmi leírást, amennyiben R1 acetoxicsoport, R^ fiormilcsoport, R"5 hidroxicsoport, R4 etilcsoport, R5 hidrogénatomot jelent, a vegyidet vinkrisztin, lásd a 3 2-5 220 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. Ez a két alkaloid, a vinkrisztin és vinblasztin, humán rosszindulatú daganat ellenes, elsősorban leukémia és hasonló betegség ellenes szerként van forgalomban.

Kutney és munkatársa, (CanJ.Chem., 56 62/1978) a 3’,4’-anhidro-vinblasztin-3’,4’-kettős kötését OsO^ segítségével végzett oxidációval funkciós csoporttá alakították és leurozint nyertek,

A 4-deacetil-vinblasztin és más vinka-alkaloidok 20’-hidroxi származékait eddig nem írták le és nem ír-, ták le a 4’,20’-anhidro4-dezacetil-VLB vagy vinkrisztin izomerek 4’,20’-anhidro-kettős kötésének átalakításával készített származékokat sem.

A találmány szerinti eljárással a Ha általános képietű új indol-dihidroindol szerkezétű vegyületeket,

ahol

Z jelentése Illa képietű gyök, mégpedig ennek III, IV, V és VI képietű izomerjei, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint előállí- . tott Ila általános képietű származékokból vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóiból mint hatóanyagból, gyógyszerészetdeg megfelelő egy vagy több hordozó- Uletve hígítóanyaggal gyógyászati készítmények állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás során a fent meghatározott Ila általános képietű indol-dihidroindol szerkezetű alkaloidok előállítására egy olyan Ha általános képietű indol-dihidroindol vegyületet, ahol Z jelentése VII vagy VIII képietű gyök, 4:1 és 3:1 közötti arányú tetrahidrofurán-víz elegy jelenlétében ozmium-tetrahidroxiddal reagáltatunk és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk.

A kiindulási anyagok 4’, 20’-anhidro4-dezacetíl-vin bias ■’tin exodklusos kettős kötést tartalmazó, a 4 029 663 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett izomerjei (és hasonló kettős kötésű izomerjei). 1 izomer, illetve 2izomer elnevezést alkalmazunk a lia általános képietű vegyidet esetében, amennyiben Z jelentése VII, illetve VIII képietű gyök.

A kiindulási anyagok ismert vegyületek. Az oz• miumtetraoxid kettős kötéssel történő reakcióban általában vicinális dióit ad termékként, amelyben mindkét hidroxilcsoport a molekula azonos oldalán helyezkedik el. Például az ozmium-tetroxid a 4’, 20’-anhidro-4-deacetil-vinblasztin-l-izomerrel reagálva a fent definiált Ha általános képietű diói izomer-párt eredményezi, ahol Z jelentése III, illetve IV képietű gyök.

llasonlóan az ozmium-tetroxid a 4’,20 -anhidro-4- -dezacetiI-vinbIasztin-2 izomerrel reagálva, két izo5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mert eredményez, ahol Z jelentése V, illetve VI képietű gyök,

A fent definiált képietű izomerek, amelyekben a 4’ szénatom 0-térállású hidroxicsoportot tartalmaz, a

vinblasztin sorhoz tartoznak (III és V), míg azok az izomerek, amelyekben a 4’ szénatomon a-térállású hidroxicsoport található, a leurozin sorhoz tartoznak. A III izomer neve 20’-R-hidroxi-vinblasztin, a IV izomer neve 20-S-hidroxi-leurozin, az V izomer neve 20-S-hidroxi-vinblasztin, a VI izomer neve 20-R-hidroxi-le urozin.

A találmány szerinti eljárásban előállított bázisok sóinak előállítására nem toxikus szervetlen savakat alkalmazunk. Ilyen például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforossav és hasonlók. Nem toxikus szerves savak is alkalmazhatók, például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alifás karbonsavak, hidroxialifás-karbonsavak, hidroxi-laifás-dikarbonsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak stb. Például ilyen gyógyszerészetileg elfogadható só lehet szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogénszulfit, nitrát, foszfát, mono-lüdrogén-foszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, foszfit, pirofoszfát, klorid, bormid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propargilát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,3-dikarbonsav sója, hexin-1,6-dikarbonsav sója, benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluolszulfonát, klór-benzcLzulfonát, xilénszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktát,

2-hidroxi-butirát, glikolsav sója, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlók.

A találmány szerint a Ila általános képietű vegyületeket az alábbi módszerrel állítjuk elő, A 4 029 663 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt 4’,20 -anhidro-vinblasztin- izomert inert oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, kis mennyiségű víz jelenlétében ozmiumtetroxiddal reagáltatjuk. Az oxidációt keverés közben körülbelül 0 C-on hajtjuk végre. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint a reakcióelegyben a kiindulási anyag már nincs jelen, további tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez és a 0 °C-os reakcióelegyen kénhidrogént buborékoltatunk át, hogy a maradék ozmium-tetroxidot redukáljuk. A terméket a szokásosan alkalmazott eljárással nyerjük ki és az oxidáció során keletkezett két diasztereomert kromatográfia segítségével válaszjuk el egymástól a fenti reakcióban a kis mennyiségű víz a reakciót a végtermék keletkezése irányába tolja el. A tetrahidrofurán és viz aránya 4:1 és 3:1 között van.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

f 3 ml tetrahidorfurán, 8 csepp víz és 147,8 mg 4’,20’-anhidro4-dezacetil-vinbla$ztin (2. izomer) felhasználásával oldatot készítünk, amihez 40,5 mg ozmium-tetroxidot adunk és a reakcióelegyet körülbelül 0 °C-on keverjük egy órán át, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor kiindulási anyag nincs már a reakcióelegyben. További 6 ml

2