185078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-fenoxi-ecetsav-béta-dimetilamino-etilészter előállítására
1 185 078 2 mérsékelt kitermeléssel végezhető csupán el, illetve szennyezett reakcióterméket biztosít, melyet számottevő termeléscsökkenéssel járó műveletekkel tisztítani kell. Találmányunk célkitűzése a fenti hátrányokat kiküszöbölő, ipari méretekben is kedvezően megvalósítható új eljárás kidolgozása az (I) képletű 4-klór-fenoxi-ecetsav-beta-dimetilamino-etilészter előállítására. Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület és gyógyászatiig alkalmas sói 4-klór-fenoxi-ecetsavból igen jó kitermeléssel, nagy tisztaságban, a környezetvédelmi és korróziós hátrányok kiküszöbölésével, igen rövid reakcióidővel, nagyüzemi méretekben is könnyen megvalósíthatóan állíthatók elő oly módon, hogy a (II) képletű 4-klór-fenoxi-ecetsav alkálifém-sóját valamely (III) általános képletű beta-dinietilamino-etil-halogeniddel (mely képletben Hal jelentése halogénatom) vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben a keletkező 4-klór-fenoxi-ecetsav-beta-dimetilamino-etilésztert gyógyászatiig alkalmas sójává alakítjuk. A (II) képletű 4-kiór-fenoxi-ecetsav nátrium- vagy kálium-sóját előnyösen az előállításánál képződő reakcióelegyből való izolálás nélkül in situ reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület tel vagy sójával. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítás! módja szerint 4-klór-fenolt klór-ecetsawal vagy alkálífémsójávai reagáltatunk, a keletkező 4-klór-fenoxi-ecetsavat izolálás nélkül alakítjuk alkálifémsójává, melyet ugyancsak izolálás nélkül in situ hozunk reakcióba a (111) általános képletű vegyülettel vagy sójával. A (III) általános képletű vegyületben levő halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoralom, előnyösen klórvagy brómatom, különösen előnyösen klóraíom lehet, így (III) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen beta-dimetilamino-etil-kloridot alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületek sóiként szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók, így hídrogén-halogenidek, szulfátok, nitrátok, acetátok, maleinátok, tartarátok stb. jöhetnek tekintetbe. Előnyösen alkalmazhatjuk a (III) általános képletű vegyületek hídrogén-haiogenidjeit, különösen előnyösen hidrokloridjait. Azt találtuk, hogy a reakció alacsonyabb hőmérsékleten is rövid idő alatt végezhető el oly módon, hogy a (II) képletű vegyület alkálifémsója és a (III) általános képletű vegyület, illetve sója reagáltatását a reakciót elősegítő ágens jelenlétében végezzük el. E célra valamely poláros aprotikus szerves oldószert (pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-acetamidot stb.) vagy kvaterner ammóniumsót (pl. benzil-trimetil-ammónium-kloridot, benzil-trietil-ammónium-kloridot stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (III) képletű kiindulási anyagokat előnyösen ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, azonban az egyik komponens kis feleslegben is alkalmazható. Amennyiben a 4-klór-fenoxi-ecetsav-alkálifémsót in situ állítjuk elő, a sóképzés alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy ezek vizes oldatával) alkáliférn-hidridekke! (pl. nátrium- vagy kálium-hidriddel) vagy alkáiifém-amidokkal (pl. nátrium- vagy kálium-amiddal) végezhető el. Alkáíifém-hídroxidokkal történő soképzés esetén a reakciót előnyösen vizes közegben és valamely poláros aprotikus szerves oldószer, mint a reakciót elősegítő ágens jelenlétében hajthatjuk végre. Amennyiben a sóképzést aikálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal végezzük el, előnyösen vízmentes szerves oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban. xiiolban stb.) és valamely kvaterner ammónium-só mint a reakciót elősegítő ágens jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót előnyösen 30-70 °C-on, különösen előnyösen 50 °C-on hajthatjuk végre, A reakció igen rövid idő alatt lejátszódik, így 10—100 perc, előnyösen kb. 30 perc alatt közel elméleti termeléssel jutunk nagytisztaságn (1) általános képletű vegyülethez. A reakcióelegy önmagukban ismert módszerekkel dolgozható fel. Vizes közeg alkalmazása esetén oly módon járhatunk el, hogy az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyöől megfelelő szerves oldószerre) (pl. etil-acetáttal) extranáljuk, majd a szerves oldószeres fázisból az (I) általános képletű vegyületet bepárlással izoláljuk vagy sóját kicsapjuk. Előnyösen járhatunk el úgy, hogy a szerves oldószeres fázisból az (1) képletű vegyület hidrokloridját hidrogén-kloridot tartalmazó megfelelő szerves oldószerrel, (pl. etilacetátos sósavval) csapjuk ki. Amennyiben a reakciót szerves oldószeres közegben végezzük el, a reakció lejátszódása után az (1) képletű vegyületet a szerves fázisból vizes savval (pl. vizes sósavval) extraháljuk, a savas vizes oldatot meglúgosítjuk, majd megfelelő szerves oldószerrel (pl. etilacetáttal) extraháljuk. Az ily módon nyert szerves fázisból az (I) képi; tű vegyületet bepárlással izolálhatjuk vagy valamely sóját a megfelelő savat tartalmazó szerves oldószerrel lecsaphatjuk. Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal (pl. ásványi savakkal, mint pl. hídrogén-halogenidekkel, pl. sósavval vagy híd - rogén-bromiddal; más ásványi savakkal, pl. kénsawal vagy foszforsavval; vagy szerves savakkal, pl. karbonsavakkal, mint pl. maleinsawal, fumársawal, tejsawal, borkősavval, nikotinsawal stb.) képzett sók lehetnek. A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel az (I) képletű vegyület és a megfelelő sav reagáltatásávai végezhetjük el vagy pedig - mint azt a korábbiakban ismertettük - az (I) képletű vegyületet közvetlenül a megfelelő savval képeze tt sója alakjában csapjuk le a reakcióejegyből. __ Az ily módon kapott (I) képletű vegyület vagy sója gyógyászati felhasználás céljaira megfelelő tisztaságú, így további tisztításra (pl. átkristályositás) nincs szükség. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy az (I) képletű 4-kíór-fenoxi-ecetsav-beta-dimetilamino-etilésztert és sóit kiváló kitermeléssel, igen tiszta állapotban, kíméletes reakciókörülmények (alacsony hőmérséklet, igen rövid reakcióidő) alkalmazása mellett, nagyipari méretekben is kedvezően megvalósítható módon teszi hozzáférhetővé. Az eljárás egy lépésből áll, nem vezet egyensúlyhoz és kiküszöböli a korrózió- és környezetvédelmi szempontból kedvezőtlen erősen savas reagenseket. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk; 1. példa 18,7 g (0,1 mól) 4-klór-fenoxi-ecetsav, 15,9 g (0,11 mól) beta-dimetilamino-etil-klorid-hidroklorid. 60g 40 %-os vizes nátrium-hidroxíd-oldat,5,6g(0,l mól) kálium-hidroxid és 20 g dimetil-szuJfoxid elegyét 30 percen át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 60 ml vizet, majd 5 °C-on 100 ml etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
