185078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-fenoxi-ecetsav-béta-dimetilamino-etilészter előállítására
1 185 078 2 Találmányunk az (I) képletű 4-klór-fenoxi-ecetsav-beta-dimetilamino-etilészter előállítására vonatkozik. Az (1) képletű vegyület memóriafokozó és neuroenergetikus hatása révén értékes gyógyászati hatóanyag. [Martin Negwe.r: Oiganisch-CItemische Arzneimittel und ihre Synonyma-Akadenüe-Verlag, Berlin, 1951 (1978)]. E vegyület előállítására az irodalomból számos eljárás ismeretes, melyek azonban jelentős hátrányokkal járnak. Az egyik eljárás szerinti (154.866 sz. csehszlovák szab. leírás, 72-38938 sz. vizsgálat nélkül közrebocsájtott japán szab. bejelentés (KOKAI), 40469 sz. finn szabadalmi leírás és 51583 sz. lengyel szab. leírás) 4-klór-fenoxi-ecetsavat és dimetilamino-etanolt xilolox közegben p-toluol-szuifonsav katalizátor jelenlétében a reakcióelegy forráspontján 5 -7 órán át reagáltatnak. Az egyensúlyra vezető reakció nem végezhető el az elméleti hozamot megközelítő kitermeléssel; az említett szabadalmi leírások 55—70 %-os kitermelésről számolnak be. A 954.196 sz. angol szabadalmi leírás értelmében 4-klór-fenoxi-ecetsavat klórozószerrel 4-klór-fenoxi-ecetsav-kloriddá alakítanak, melyet beta-dimetilamino-etanollal hoznak reakcióba. A második lépés kitermelése 85 %. Az eljárás hátránya, hogy a savklorid előállítása miau két lépésből áll, a savklorid izolálása nehézkes (desztílláció) és az erősen savas klórozószer alkalmazása korróziós és környezetvédelmi problémákat okoz. Más eljárás szerint [Acta. Pol. Pharm. 28, 273-78 (1971)] 4-klór-fenoxi-ecetsavból észterezéssel 4-klór-fenoxi-ecetsav-etilésztert állítanak elő, melyet izolálnak, majd toluolban nátrium jelenlétében beta-dimetilamino-etanollal átésztereznek. Az eljárás hátránya, hogy két lépésből áll és egyensúlyhoz vezet. A 2.006.338 sz. NSZK-beli közrehocsátási irat szerint a 4-klór-fenoxi-ecetsav metilészterét állítják elő, majd átészterezik beta-dimetilamino-etanollai. A 72-17726 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (KOKAI) szerint 4-klór-fenil-íciano-metil)-étert sósavgáz jelenlétében beta-dimetilamino-etanollal 5-8 órán át reagáltatnak, majd a képződő imint jeges vízzel történő hidrolízissel alakítják a 4-klór-fenoxí-beta-dimetii-amino-etilészterré. Az eljárás több hátránnyal jár. A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-fenil-(ciano-metil)-éter előállítása körülményes, a szintézis több lépésből áll és a sósavgáz alkalmazása környezetvédelmi és korróziós problémákat okoz. A 2.029.778 sz. NSZK-beli közrehocsátási irat szerint a fenti eljárást azzal a különbséggel végzik el, hogy az imin képzésénél katalizátorként kénsavat alkalmaznak. Az eljárás hátrányai az előző bekezdésben megadottakkal azonosak. A 75-19528 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben (KOKAI) ismertetett eljárás szerint 4-klór-fenoxi-ecetsavat előbb foszfoioxi-kloriddal reagáltatnak, majd a keletkező (IV) képletű vegyületet beta-dimetilamino-etanollai hozzák reakcióba. Az eljárás hátránya egyrészről, ltogy két lépést igényel, másrészről a rendkívül agresszív foszforoxi-kíorid alkalmazása korróziós és környezetvédelmi szempontból kedvezőtlen. A 121.928 sz. Német Demokratikus Köztársaság-beü szabadalmi leírás szerint--4-klór-fenoxi-ecetsavat előbb tionil-kloriddal dimetil-formamidban savhalogeniddé alakítanak, melyei azután beta-dimetilamino-etanollai hoznak reakcióba. Az eljárás hátrányai az előző bekezdés kapcsán tárgyaltakkal azonosak. A 79-01692 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (KOKAI) szerint 4-klór-fercxi -ecetsavat ecetsavanhidriddel reagáltatnak, a keletkező 4-klór-fenoxi-ecetsavanhidridet izolálják, majd benzolos közegben beta-dimetilamino-etanollai hozzák reakcióba. Az eljárás fő hátránya a gyenge kitermelés; az acilezőszer szerepét betöltő 4-klór-fenoxi-ecetsavanhidrid 1 móljának előállításához ugyanis 2 mól 4-klór-fenoxi-ecetsavra van szükség és ebből 1 mól a reakció szempontjából veszendőbe megy. Más eljárás szerint (7640064 sz. KOKAI) fenoxi-ecetsav-dimetilamíno-etilésztert jégecetes közegben klórgázza! klóroznak. A japán szabadalmi bejelentés jó kitermelésről számol be, az eljárás azonban más okokból mégis kedvezőtlen. A kiindulási anyagként felhasznált fenoxi-ecetsav-dimetil-amino-etilészter több lépésban nehezen előállítható anyag. A jégecetes közegben klórgázzal elvégzett kiórozási reakció a korrózióveszély miatt költséges szerkezeti anyagok alkalmazását teszi szükségessé, ezer kívül nagymértékben szennyezi a környezetet. Az eljárás reprodukálása során azt találtuk, hogy igen szennyezett, gyógyászati célokra alkalmatlan végtermék keletkezik, melynek tisztítása bonyolult és számottevő kite, melés-veszteséggel jár. A 73-54037 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (KOKAI) szerint a fenoxi-ecetsav-beta-dimetilamino-etilészter klőrozását 1,3,5-triklór-izocianürsawal, a reakcióelegy vízmentes hidrogén-klorid-gázzal való telítése közben végzik el. A japán szabadalmi bejelentés igen mérsékelt, 40 %-os kitermelésről tesz említést. További hátrányt okoznak a környezetvédelmi és korróziós problémák. A 75-19542 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (KOKAI) egylépéses eljárást ismertet, melynek értelmében 4-klór-fenolt, klór-ecetsavat és betadimetil-amino-etanolt hidrogén-klorid-gáz bevezetése közben reagáltatnak. A japán szabadalmi bejelentésben kitermelést nem adnak meg. Kísérleteink szerint ez az eljárás közepes, kb. 40 %-cs kitermeléssel végezhető csupán el. A 75-19541 sz. vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés (KOKA!) szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állítják elő, hogy 4-klór-fenoxi-eceisavat előbb 4-klór-fenoxi-ecetsav-beta-klór-etilészterre alakítanak, majd a kapott terméket beta-dimetilamiro-etanollal hozzák reakcióba. Az eljárás a japán szabadalmi bejelentés szerint közepes, 50 %-osnál alacsonyabb kitermeléssel végezhető csupán el. összefoglalva megállapítható, hogy az (I) képletű vegyület előállítására ismert eljárások számos hátránnyal járnak. A 4-klór-fenoxi-ecetsav beta-dimetilamino-etanollal történő észterezésén alapuló módszerek reverzibilis időreakciók, melyek katalizátor nélkül igen lassan, mérsékelt kitermeléssel játszódnak le. A reakció katalizátor alkalmazásával (pl. p-toluol-szulfonsav) meggyorsítható, a katalizátor azonban az egyensúlyt nem tolja el. A kitermelés az egyik reakciótermék (pl. a képződő víz vagy alkohol) eltávolításával javítható ugyan, ez azonban hosszú reakcióidő alkalmazását teszi szükségessé, ami az eljárást kapacitáskihasználási okokból ipari méretekben gazdaságtalanná teszi. A 4-klór-fenoxí-ecetsav-klorid felhasználásán alapuló módszerek igen erősen agresszív klórozó ;zerek (pl. tionil-kiorid, foszforoxi-kíorid) felhasználását igénylik és ez környezetvédelmi, valamint korróziós szempontból nehézségeket okoz. Számos eljárás hátránya, hogy két vagy több reakciólépésből áll, valamint 5 íü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
