185069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c[piridin-2-on-származékok előállítására
1 2 185.069 A találmány tárgya eljárás az ríj, (I) általános képletű 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]pirkIin2-on-származékok, valamint ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy eianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 lehet. Az (I) általános képletű vegyületek trombocita-aggregációt gátló és trombózis elleni hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket a 73 03 503 és a 75 24^86 számon közzétett szabadalmi bejelentésekben (I ) általános képletű trautomer alakban említették meg. Áz (Î) általános képletben R, R>’ és n jelentése a fenti, azonban az (I) általános képletű vegyületek közül egyet sem írtak le kifejezetten az előbbi szabadalmi leírásokban. A J. Am. Chem. Soc., 72, 554346 (1950) irodalmi helyen ismertettek egy eljárást a 2-tienol előállítására 2-bróm-tiofénből kiindulva, az eljárás során egy szerves magnéziumvegyületet állítottak elő köztitermékként. Ebben az eljárásban a szerves magnéziumvegyületet oxigénnel alkohollá oxidálták, izopropil-magnézium-bromid jelenlétében. Az utóbbi vegyületet azért adták a szei vés magnéziumvegyület oldatához, hogy megakadályozzák a nem kívánatos melléktermékek képződését. A találmány szerinti eljárás érteimében az (I) általános képletű vermieteket úgy állítjuk elő, hogy i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’ és n jelentése a fenti —-ecetsav és hidrogén-bromid elegyében hidrogén-per - oxid-oldattal kezelünk, ii) a kapott (III) általános képletű, brómozoít vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése a fenti — szerves magnéziumvegyületté alakítjuk semleges, vízmentes oldószerben, a kapott köztiterméket terc-butil-perbenzoáttal kondenzáljuk, és iii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’ és n jelentése a fenti — ásványi vagy szerves sav jelenlétében 80—180 °C-ra hevítjük. Így tehát a találmány szerinti eljárásban elkerüljük a szerves magnéziumvegyület oxigénnel történő oxidációját, tekintettel az irodalmi előzményekre. Az i) lépésben használt hidrogén-bromid előnyösen 48%-os bidrogén-bromid-oldat, az ecetsav előnyösen tiszta ecetsav. Az i) lépésben alkalmazott hidrogén-peroxid-oldat előnyösen alkoholos hidrogén-peroxid-oldatot jelent, például 30%-os hidrogén-peroxid metanolos oldatát. Az ii) lépésben a semleges oldószert — például tetrahidrofuránt — nemcsak a szerves magnéziumvegyület előállítására használjuk, hanem a szerves magnéziumvegyület tcrc-butil-perbenzoáttal történő kondenzációs reakciójához is. A szerves magnéziumvegyületet hagyományos módszerekkel állítjuk elő, például fémmagnéziumot és alkil-halogenidet — például izopropil-broinidot — használunk vízmentes közegben. A szerves magnéziumvegyületet nem szükséges a reakcióelegyből izolálni a terc-butil-perbenzoáttal történő kondenzációs reakciót megelőzően. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az iii) lépésben alkalmazott ásványi vagy szerves sav előnyösen például -toluolszulfonsav lehet. A találmány szerinti eljárást az 1, reakcióvázlattal szemléltetjük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a fent említett 73 03 503 és 75 24 486 számon ■ közzétett; francia szabadalmi bejelentésekben ismerteié t eljárások szerint. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5-(2-Klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahldro4H-tieno 13,2-c]piridin-2-on Az (I) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot, R, hidrogénatomot jelent, n értéke 1,1. származék. 2,63 g 5-(klör-benzíl)4,5,6,7-tieno[3,2-c]piridint 10 ml ecetsav és 6 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyében oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 3 ml 30%-os hidrogén-peroxid 10 m! metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük a becsepegtetés után, majd nátríum-hidrogén-szuifit-oldatot és nátrium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, és az elegyet benzol-kloroform-eleggyel extr tháljuk. A szerves extráktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A S/ űrlethez metanolban oldott hidrogén-klorid-gázt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 2,0 g bézs-színű, lemezes formájú kritáiyokat kapunk. Ez a termék a 2-br 5ni-5-(2-klór-benzil)4,5,6,7-tieno[3,2-c]piridin, olvaiáspontja 180 °C körül van, bomlással. 1,075 g fenti szabad bázis, 0,19 g magnézium, 0,57 g izoporpil-bromid és 10 ml tetralűdrofurán keverékét visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán át, nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1,5 g terc-butil-pecbenzoátot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd további egy órán át visszafolyatós hűtő alatt keverjük A reakcióelegyet nátrium-cifrát és nátrium-karbonát vizes oldatába öntjük, majd benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrum-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 0,25 g sárga olajat kapun!;. 100 mg fenti vegyületet 100 mg p-toluolszulfonsaw d 150 °C-on 9 percen keresztül hevítünk, majd gyorsan lehűtjük, és a reakcióelcgyhez 10 ml 0,15 M fosz'at-pufferoldatot (pH 5,5) és 20 ml butanolt a dunk. A szerves fázist csökkentett nyomáson Iedesz tilláljuk. A kapott maradékot sziiikagél-oszlopon kro matografálva tisztítjuk, 5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tet rahidro4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ont kapunk, olvadás pomja etanolból történő átkristályosítás után 73-74,5 bC. Kitermelés 36%. A megfelelő oxalát 168-170 °C-on olvad, etanolos átkristályosítás után, infravörös színképe (KBrban): üCO = 1660 cm'1 (széles). A megfelelő hidroklorid-félhidrát olvadáspontja acetonos kicsapás után 180 °C körül van, bomlással; A szabad bázis 73—74,S °C-on olvad, etanolból történő átkristályosítás után, NMR-spektruma (CDCI3): 7,1-7,6 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 4,24,7 (m, 1H) 3,9 (2, 2H), 1,54,2 (m,6H). 2
