185058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására
1 2 185 058 előállítása úgy történik, hogy a megfelelő (VI) általános képletű vegyületeket — A a korábbi jelentésű, és Rs egy gyök, úgy mint adott esetben helyettesített fenilcsoport, — szokásos módon, például vizes nátrium-hidroxidoldattal forralva hidrolizáljuk, A (VI) általános képletű vegyületeket Ben-Iszai és Goldstein (Tetrahedron 27, 3119-3127 (1971) írta le. Talámányunkat a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa (3RS, 2 RS)-N-/3-merkapto-2-metil-propionil/-2- -aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán A lépés (3RS)-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán 3,8 g (0,0148 mól) 8,8a-dihidro-l ,3-dioxo-5,8- -etano-2-fenil-(2H,5H)-imidazo/l ,5-a/-piridint (előállítása a Tetrahedron, 27, 3119—3127 (1971) cikk szerint történik) 30 ml 4n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml metanol elegyében szuszpendálunk. Az elegyet vissza folyatás mellett 24 órán át forraljuk, lehűtjük, és szűrjük, és a szürletet 30 ml 4n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd átengedjük 200 ml Dowex 50H+ ioncserélő gyantán. Ezután a gyantát desztillált vízzel kloridmentesre mossuk és a kívánt vegyületet 500 ml In vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,8 g-nyi (78%) mennyiségben. A vegyület olvadáspontja: 253—255°C. B lépés (3RS, 2 RS)-N-(3-acetil-tio-2-metil-propionil)-2-aza-3- -karboxi-biciklo[2.2,2]oktán 0,850 g (0,0055 mól) (3RS)-2-aza-3-karboxi-bicikIo[2.2.2=oktánt, amelyet az előző lépésben kaptunk, 1,33 g (0,011 mól) N-dimetil-anilin 40 ml metilén-kloriddal készült oldatában szuszpendálunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1 g (0,0055 mól) (2RS)-3-acetil-tio-2-metil-propionsav-kloridot csepegtetünk, 5 perc alatt. A keverést 15 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 150 g tört jég és 30 ml 1 vizes sósav-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, In vizes sósav-oldattal mossuk, kálcium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen (Merck F 254) kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 : 5 arányú elegyét használva. 0,550 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos formában, amelynek IR és MMR spektruma igazolja a feltételezett szerkezetet. C lépés^ (3RS,2 RS)-N-/3-merkapto-2-metil-propionil)-2- -aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán 0,500 g (0,0017 mól) az előző lépésben előállított (3RS,2RS)-N-/3-acetil-tio-2-metil-propionil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktánt nitrogénatmoszférában feldőljük 1,7 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml etanol elegyében. 15 óra múlva az etanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes oldatot éterrel extraháljuk, pontosan 1,7 ml In vizes sósav-oldattal semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradék 0,3 g cím szerinti vegyület, és 0,0995 g nátrium-klorid elegye. A termék MMR spektrumát D20-ban vettük fel. A spektrumban az (1) képlet jeleire hivatkozunk. 5 2H 1-nél és 3-nál 3H 2 ’-nél és 4 -nél 1H 4-nél 8H (4 CH9) 5, 6,7,8-nál 3H 3’-nél1 Az integráló koherens. 2. példa (3RS, 4RS, 7RS, 1 „RS)-N-/N<1 -etoxi-karbonil- 1 c -pentil)-(S)-alanil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]-okt-5-én A lépés (3RS, 4RS, 7RS)-2-aza-3-karboxi-bicíklo[2.2.2]-okt-5-én 34,5 g (0,119 mól) 1,3-dioxo-5,8-etanol-2-(4- 20 -klór-fenil)-(2H,5H)-imidazol/í ,5-a/-piridint (előállítása az 1. példában megadott hivatkozás szerint történik) 355 ml (1.42 mól) 4n vizes nátrium-hidroxid-oldattal visszafolyatás mellett 5 órán át, nitrogénatmoszférában forralunk. Az elegyet lehűtjük 5°C-ra, a kivált 14 g 4-klór- 25 -anilint vákuum segítségével leszűrjük és a szürlet pH-értékét 1-re állítjuk be tömény vizes sósav-oldattal. A szűrt oldatot átengedjük 800 ml Dovex H* 50 WX-8 ioncserélő gyantán. A gyantát desztillált vízzel kloridmentesre mossuk, majd a kívánt termékét 2250 ml In vizes ammónium-hidröxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban, vízlégszívattyú alkalmazása mellett 40öC-on szárazra pároljuk. 17,5 g (96,2%) cím szerinti vegyületet kapjuk. Analíziseredmények a C^H.-NO-, összegképlet alapján: 35 számított: C = 62,72%, H = 7,24%, N = 9,14%, talált: C = 62,30%, H = 6,87%, N = 9,10%. IR spektrum: OH és NH7+ 3600 —3200 cm’ . COO’ z 1630 cm’1 MMR spektrum: (D^O — koherens integráció) 4H 1,3—2,1 ppni 40 2H 6,5 ppm lH4,3ppm 1H 3,7 ppm lH4,35ppm B lépés (3RS, 4RS, 7RS)-2-aza-3-metoxi-karbonil-biciklo[2.-2.2]okt-5-én-hidroklorid 1 g (0,00655 mól), az előző lépésben előállított 45 aminosavat feloldunk 15 ml vízmentes metanolban, és hozzácsepegtetünk 1,5 mól tionil-kloridot, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék +5°C fölé. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk^ majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban, c« 40°C-on szárazra pároljuk. 1,2 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 207°C-pn bomlás közben olvad. . IR spektrum: CO (észter) 1740 cm"1 . NH2 2800-2200 cm'1 A nyerstermácet további tisztítás nélkül hasz- 55 náljuk fel a következő reakciólépéshez. C lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/N-(terc-butoxi-karbonil)-alanil/-2-aza-3-metoxi-karbonil-biciklo[2.2.2]okt-5-én 8,9 g (0,44 mól) az előző lépésben előállított észtert feloldunk 70 ml dimetii-formamidban, 6,15 ml 60 (0,044 mól) trietil-amin jelenlétében. A kapott olö = 4,10 és 4,40 ppm 6 =2,3-3 ppm 5 = 2—3 ppm (multi-6 plett) 6 = 1,7 ppm (blokk) 6 = 1,5 ppm-nél (dublett) 3
