185058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására
1 2 dathoz szobahőmérsékleten sorrendben a következő reagenseket adjuk hozzá:- 8,3 g (S)-terc-Boc-alanin 45 ml dimetil-formamlddal készült oldata,- 6,45 g (0,044 mól) hidroxi-benztriazol (HOBT) 5 ml dimetil-formamiddal (DMF) készült oldata és — 9,05 g (0,044 mól) diciklo-hexil-karbodiimid (DCC1) 80 ml kloroformmal készült oldata. 24 órás keverés után a kivált diciklohexil-karbamidot (DCU) kiszűrjük, és aszürletet vízlégszivattyúval létesített vákuumban, 50°C-on szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 250 ml etil-acetátban, és az oldatot szűrjük, majd sorrendben a következő oldatokkal mossuk — kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat,- háromszor 50 ml telített vizes citromsav-oldat,- kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat, — háromszor 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, — kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldat. Ezután a szürletet kálcium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk, 1,28 g (86,5%) cím szerinti vegyületet kapunk igen viszkózus olaj formájában. Analíziseredmények a összegképlet alapján: számított: C = 60,34%, H = 7,74%, N = 8,28%. talált: C = 60,10%, H = 7,79%, N = 8,21%. IR spektrum: NH 3.400—3300 cm" CO amid 1700 cm"1 és 1510 cm"1 CO észter 1 750 cm’1 MMR spektrum: 2H (6,1 —6,8 ppm) 1H (5,2—5,8 ppm) kicserélhető 3H (4,2-4,9 ppm) 3H (3,73 ppm) 1H (3,2 ppm) 9H (1,5 ppm) 7H (1,2-2,2 ppm) D lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/N-(terc-butoxi-karbonil)-(s)-alanil/-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2 ]okt-5 -én 12,8 g (0,38 mól) az előző lépésben kapott vegytildét feloldunk 140 ml metanolban, 40 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében. Az oldatot 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízlégszivatytyúval létesített vákuumban, 30°C-on szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml vízben, kevés etil-acetáttal extraháljuk, az elszappanosított anyag elkülönítése céljából, majd 40 ml In vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kívánt savat kétszer 100 ml éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot kálcium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 11,1 g (90%) cím szerint vegyületet kapunk. IR spektrum NH és OH 3420 cm"1 és 3300—2300 crn'l , CO fsav és amid) 1700 cm"1 CO (tercier amid) 9635 cm"1 és 1500 cm"1. MMR spektrum: 1H (8,4 ppm) kicserélhető 2H (6,3-6,6 ppm) 1H (5,5 ppm) kicserélhető 3H (3,9-4,8 ppm) 1H (2,9—3,5 ppm) 16H (1 —2 ppm) E lépés (3RS, 4RS, 7RS)-N-/(S)-alanil-2-aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]-okt-5-én (a következő táblázat 2. vegyülete). 11,1 g (0,034 mól) az előző lépésben kapott vegyületet feloldunk 95 ml metilén-kloridban, és az oldathoz, amelyet 0-+5°C-ra hűtünk le, keverés közben 75 ml trifluor-ecetsav 80 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Egy órás keverés után változatlan hőmérsékleten, majd további egy órás keverés után 25 C-on az oldatot vízlégszivattyúval, majd forgóiapátos szivattyúval (0,1 Hgmm) létesített vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 13,6 g súlyú nyers maradék vizes oldatát átengedjük Dowex 50 H+ gyantán, majd a gyantát vízzel mossuk, és a kívánt terméket 1 liter In vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 6,3 g-nyi (83%)- mennyiségben. Analíziseredmények a Cj i^jgN^O^ összegképlet alapján: számított: C = 58,91%, H = 7,19%,N = 12,50%, ■ talált: C = 57,80%, H = 7,09%, N = -12,83%. IR és MMR spektrum: lásd a táblázatot. F lépés (3RS, 4RS, 7RS, l’,RS)-N-/n-(l-etoxi-karbonil-pentil-(s)-alanil/-2-aza-3-karboxi-bieiklo[2.2.2]okt-5-én (a következő táblázat 8. számú vegyülete) 1 g (0,045 mól) az előző lépésben kapott vegyületet keverés közben 13 g 4 A-ös molekulaszita és 2,85 g (0,018 mól) 2-oxo-hexánsav-etilészter (for-' ráspont P = 0,15 = 89-91 °C, előállítás: P. A. Manis és M. W. Rathke, J. Org. Chem., 45. 4952-54 (1980) szerint) feloldunk 55 ml vízmentes etanolban. A keverést egy órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd 6 óra alatt az elegyhez adjuk 0,28 g (0,0045 mól) nátrium-ciano-bór-hidrid 2,25 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A keverést 15 órán át folytatjuk, majd az oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, és felvesszük 50 ml vizes nátrium-klorid-oldatban. Az elegyet a keto-észter feleslegének eltávolítása céljából éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH- ját kevés In vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kálcium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradék a kívánt cím szerinti vegyidet nátriumsója. Analíziseredmények a CiQH-qN^NaOr összegképletalapján: számított: C = 58,75%, H = 7,53%, N = 7,21%, talált: C = 58,74%, H = 7,71%, N = 7,48%. A fenti példák szerinti és további (I) általános képletű azonos módon előállított vegyületek a következő táblázatban szerepelnek. 185 058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
