185038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 a) egy (II) általános képletű a-halogén-keton — ahol hal jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű tioamiddal - ahol R jelentése az (I) általános képlet szerinti - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése az (I) általános képletű szerinti - dehidratálunk, vagy c) 4-(4-klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsavat acilezünk. A fenti a) és b) eljárásokat részletesen ismertettük a 1 145 882. és 1 262 292 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A 4-(klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsav acilezése általánosan ismert módszerekkel végezhető elő, olyan acilezőszert alkalmazva, amely R-acil-csoportot tartalmaz, min pl. anhidridet vagy acil-halogenidet, pl. kloridot. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyászatban szokásos vivőanyagokkal összekeverve, bármely ismert vivőanyag használható a gyógyszerkészítmények előállítására. Ilyen készítményben a vivőanyag általában szilárd anyag vagy folyadék vagy ezek keveréke. Egyes aeroszolos készítményekben a vivőanyag lehet gáz. -A szilárd halmazállapotú készítmények lehetnek porok, granulátumok, tabletták, kapszulák (pl. kemény vagy puha zselatin kapszulák), kúpok vagy pesszáriumok. A szilárd vivőanyag állhat pl. egy vagy több anyagból, amelyek szolgálhatnak ízesítő-, síkosító anyagként, oldószerként, szuszpendáló szerként, töltőanyagként, kenőanyagként, sajtolási segédanyagként, kötőanyagként vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként, lehet azonban kapszulázó anyag is. Porokban a vivőanyag finoman eloszlatott aktív hatóanyag, tablettákban az aktív hatóanyagot megfelelő arányban vivőanyaggal keverjük, amelynek megfelelő sajtolási tulajdonságai vannak, majd a kívánt alakúra és méretűre alakítjuk. Porok és tabletták előnyösen 99%-ig tartalmaznak aktív hatóanyagot, ol. 0,03- 99%, előnyösen 1-80% mennyiségben. A megfelelő szilárd vivőanyagok például a következők: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták. A készítmény kifejezés az aktív anyagnak a kapszulázó segédanyaggal mint vivőanyaggal alkotott formáját is jelenti, ahol a kapszulában az aktív anyag (egyéb vivőanyaggal vagy anélkül) a vivőanyaggal körül van véve. Hasonlóképpen az ostyából készült kapszulák is ideértendők. Folyékony formájú készítmények lehetnek például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixirek és nyomás alatti készítmények. Az aktív hatóanyagot például fel lehet oldani vagy szuszpendálni gyógyszerészetileg elfogadható folyékony hordozóanyaggal, mint vízzel, szerves oldószerrel, e kettő keverékeivel vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajokkal és zsírokkal. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat más gyógyszeradalékanyagokat, mint oldhatóvá tevő szert, emulgeálószert, puffert, tartósítószert, édesítőket, ízesítő anyagokat,szuszpendálószert,sűrűsítőket, színezékeket, viszkozitásszabályozókat, stabilizálókat vagy ozmózisszabályozókat. Orális vagy parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyag például a víz (különösen adalékanyagokat tartalmazva, mindehekelőtt pl. cellulóz-származékokat, előnyös pl. a hátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), az alkoholok (beleértve az egybázisú és több bázisú alkoholokat, valamint számos olaj (pl. frakcionált kókuszolaj, és arachisz-olaj). Parenterális adagoláshoz a hordozóanyag lehet olajos észter, mint etil-oleát és izopropil•mirisztrát. Steril folyadék-hordozóanyagokat használnak steril folyékony-formájú készítményekben, parenterális adagoláshoz. A nyomás alatti készítmények folyékony hordozóanyaga lehet halogénezett szénhidrogén, vagy más gyógyszerészetileg elfogadható hajtóanyag. A steril oldat vagy szuszpenzió például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók alakjában használhatók. A steril oldatok intravénásán is adagolhatok. Az orálisan akár folyékony, akár szilárd készítmény formájában lehet adagolni. A gyógyszerkészítményt előnyösen adagolási egység. pl. tabletta vagy kapszula formájában készítjük el. Ilyen formában a készítmény megfelelő mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazó adagolási egységekre van osztva. Az adagolási egységek lehetnek csomagolt készítmények, péládul csomagolt por, üvegcse, ampulla, előre megtöltött fecskendő vagy folyadékot tartalmazó zacskó. Az adagolási egység lehet például maga a kapszula vagy tabletta, vagy néhány ilyen készítmény megfelelő számban csomagolva. Az aktív hatóanyag mennyisége a készítmény adagolási egységében 9,5 mg vagy ennél kisebb mennyiség és 750 mg vagy ennél nagyobb mennyiség között változhat az adott igények és az aktív hatóanyag aktivitásának megfelelően. A jelen találmány szeerinti gyógyszerkészítmények fél-szilárd vagy aeroszolos gyógyszerkészítmények formájában is elkészíthetők helyi kezeléshez, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható helyileg alkalmazható vivőanyaggal összekeverve tartalmaznak. A fél-szilárd gyógyszerkészítmény alatt kenőcsöt, krémet, írt, pépet, zselét vagv más gyógyszerészeti vagy kozmetikai készítményt értünk, amely alkalmas a bőrön való alkalmazásra. Fél-szilárd készítményeket ismertet például Lachman, Lieberbam és Kanig I he Theory and Practice of Industrial Pharmacy 17. fejezet, (kiadó: Lea and Febiger /1970/), valamint a Remington s Pharmaceutical Sciences 67. fejezete (15. kiadás /1975, kiadó: Mack Publishing Company). A jelen találmány szerinti helyi alkalmazásra szánt készítmények az aktív hatóanyagot 0,1 és mintegy 20 súly% közötti mennyiségben tartalmazzák. A készítmények például mintegy 0,5% (előnyösen 1%) és 10 súly% közötti mennyiségben tartalmazzák az aktív hatóanyagot. A jelen találmány szerinti helyi alkalmazásra szánt készítményekben használt hordozóanyag bármely vivőanyag lehet, amely alkalmas arra, hogy vele helyi alkalmazásra szánt fél-szilárd vagy aeroszolos készítményt állítsanak elő. A fél-szilárd készítmények megfelelő hordozóanyagaira példákat ad Lachman, Lieberman és Kanig (idézett helyen) és a Remington s Pharmaceutical Sciences 67. fejezete (id. helyen). A fél-szilárd készítményhez a hordozóanyag lehet például olaj a vízben típusú emulzió (pl. lágy és folyékony paraffin emulziója vízben). A hordozóanyag lehet abszorpciós bázis is (pl. gyapjúzsír és lágy 185.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
