185038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 paraffin keveréke). A megfelelő hordozóanyagok harmadik csoportját képezik a vízzel elegyedő bázisok (pl. nagy és kis molekulasúlyú polietilén-glikolok keveréke). Az aeroszolos formában készült, helyi alkalmazásra szánt készítmények az aktív hatóanyag mellett egy könnyen cseppfolyósítható~gázt tartalmaznak. Ilyen cseppfolyósítható gázok például a halogénezett szénhidrogének és cseppfolyósított rövidszénláncú szénhidrogének mindkét fajta ismert aeroszoloknál mint felhajtó közeg (rövidszénláncú szénhidrogén alatt hat szénatomig teijedő szénhidrogént értünk). Az aktív hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más alkotóelemeket is, mint oxidációt gátló anyagokat, puffereket, emulgeáló szereket, parfümöket, tartósítószereket és oldószereket, amelyek megfelelnek a helyi alkalmazás esetében kívánatos sajátosságoknak. Pontosabban, puffereket lehet alkalmazni abból a célból, hogy az elegy pH-ját 4 és 5,5 közötti (pl. 4,8) értékre állítsuk be, így az aktív hatóanyag szabad sav formájában van jelen. A készítmények más aktív alkotóelemeket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 4-(4-Klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsav 1,26 g (3,5 mmól) 4-{klór-fenil)-2-(4-metoxi-feni])-tiazol-5-ecetsavat 10 cm3 jégecet és 20 cnr3 48%-os hidrogén-bromid elegyében 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Lehűtés után 1,03 g cím szerinti vegyület hidrobromid-sója kristályosQdott ki. A kristályokat elkülönítettük, vízzel és éterrel mostuk, madj szárítottuk, op.: 239—241 °C (bomlás közben). Elemanalízis a C, 7H12ClN03S.HBr képletre: Talált :C 47,7, H 3,1, N 2,4, ionos bróm 19,2%, számított: 47,8, 3,1,3,3, 18,7%. 2. példa 2-(4-Acetoxi-fenil)-4-(4-klór-fenil)-tiazol-5 -ecetsav 7,0 g (0,016 mól) 4-(4-klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsavat feloldottunk 493 ml (0,372 mól) 0,1 n nátrium-hidroxidban és 0 °C-ra hűtöttük. Hozzáadtunk 1,5 ml (0,016 mól) ecetsavanhidridet és szobahőmérsékleten állni hagytuk 3 óra hosszat. Az oldathoz hígított sósavat adtunk, és a képződött csapadékot leszűrtük, kevés vízzel mostuk, szárítottuk és metil-etil-ketonból átkristályosítottuk. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájbáan, melynek olvadáspontja 177-180 T. Elemanalízis a Cj pClN04S képletre: Talált :C 58,94, H 3,87, N 3,43% számított: 58,84, 3,64,3,61%. 3. példa 4-(4-Klór-fenil)-2-(4-valeriloxi-fenil)-tiazol-5-ecetsav 3,81 g (0,011 mól) 4-(4-klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsavat feidoldottunk 55 ml (0,027 mól) 0,2 n nátrium-hidroxidban és lehűtöttük 0 °C- ra. Hozzáadtunk 2,0 g (0,011 mól) valerilanhidridet. és a reakcióedényt 4 percig erőteljesen ráztuk. Hígított sósavat adtunk hozzá, és a képződött gumiszerű anyagot kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázist vízzel mostuk, elválasztottuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és így a terméket fehér szilárd anyag formájában kaptuk, melyet 1/4 óra hosszat 50 °C-on vízzel kevertünk, leszűrtünk, szárítottunk, és így 3,68 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. O.p.: 197-199 °C. Elemanalízis a C22H20ClNO4S képletre: Talált: C 61,16, H 4,61, N 3,11%, számított:61,46,4,69, 3,26%. 4. példa 2- (4-Acetoxi-fenil)-4-(4-klór-fenil)-tiazol-5-e cetsav 3- Bróm-3-(4-klór-benzoil)-propionsav és 4-acetoxi-tiobenzamid 1:1 mólarányú elegyét dimetil-formamidban 80 °C-ra hevítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd lehűtjük, és jégre öntjük. A kapott terméket vízzel mossuk, majd metil-etil-ketonból átkristályosítiuk. A kapott, cím szerinti termék o.p.-ja 177—180'x. 5, példa 2- (4-Acetoxi-fenil)4-(4-klór-fenil)-tiazol-5-e cetsav 3- Bróm-3-(4-klór-benzoil)-propionsav és 4-acetoxi-tiobenzamid 1:1 mólarányú elegyét nátrium-karbonát-tartalmú izopropilakoholban keverjük, így 4-(4- -klór-fenil)-4-hidroxi-2-(4-acetoxi-fenil)-2-tiazolin-5- -ecetsavat kapunk. A kapott vegyületet 80 °C-on dehidratáljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. O.p.: 177—180 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R jelentése 2—7 szénatomos alkanoilcsoport —, azzaljellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű a-halogén-ketont — ahol hal jelentése halogénatom — egy (III) általános képletű tio-amiddal — ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti - dehidratálunk, vagy c) 4-(4-klór-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-ecetsavat acileziink. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítást nódja, azzaljellemezve, hogy (II) általános tépletű a-halogén-ketonként a hal helyettesítő heyén klór- vagy brómatomot tartalmazó vegyületet tasználunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, 2-(4-acetoxi-fenil)-4-(4-klór-fenil)-tiazol-5--ecetsav előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelő kiindulási vegyületeícet alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 4-(4-klór-fenil)-2-(valeri!oxi-fenil)-tiazol-5--ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeícet alkalmazunk. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti - a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- vagy hígítóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 185.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 db rajz 4
