185018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-karbamid-származékok, valamint ezekkel készült gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékokból készült, lipidfelvételt gátló gyógyászati készítmények előállítására: a találmány tárgyához tartozik az új (I) általános képletű vegyületek előállítása is. A találmány szerinti alkilkarbamid-származékokhoz hasonló vegyületek közül már ismertek (Mázzá M. és tsai., Farmaco, : Ed.Sei. 32,1,54—66 /1977/). Az irodalom szerint e vegyületek fitotoxikus hatással rendelkeznek. Az etoxikvin-származékok közül némelyik vasmérgezések inhibitorként alkalmazható (lásd a 2 802 630 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot). A találmány szerinti megoldás az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékok és az ezekből készült gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben A jelentése metilén-, etilén-, 1,2-propilpn-, 1,2- propenilén- vagy tiometiléncsoport, R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R3 1—4 szénatomos alkoxiesoportot vagy halogénatomot jelent, míg Y jelentése R csoport, ahol R adott esetben halogénatommal helyettesített 1—20 szénatomös alkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 5—7 szénatomos cíkloalkiisoportot jelent, vagy Y jelentőse (a) általános képletű csoport, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, ni és n2 3 és 8 közötti egész szám és 1 jelentése 0 vagy 1. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű alkilkarbamid-származékok a lipidfelvételt nagymértékben csökkentik. A technika állásának ismeretében nem volt várható, hogy az ilyen típusú vegyületek lipidfelvételt csökkentő hatással rendelkezzenek. A találmány szerinti vegyületeket olyan betegek, kezelésére is alkalmazhatjuk, akik az ismert lipidfelvételt gátló szereket rosszul tűrik, vagy e szerekkel szemben hozzászokás következtében csökkent reakciót mutatnak. Ilymódon a találmány szerinti vegyületekből készült gyógyszerek a gyógyászat területén előrehaladást jelentenek. Az (I) általános képletű alkilkarbamid-származékokat ismert módon állítjuk elő, amennyiben a) valamely (II) általános képletű aminvegyületet - a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti— valamely (III) általános képletű vcgyülettel — a (III) általános képletben R jelentése a fenti- illetve valamely (IV) általános képletű vegyülettel —a (IV) általános képletben -ni‘, n2 és • 1 jelentése a fenti- adott esetben katalizátor jelenlétében 20 és 120° C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) valamely (II) általános képletű aminvegyületet — a (II) általános képletben A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti— az (V) képletű klór-hangyasav-fenil-észterrel 0° és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű fenil-karbamidsav-észtert — a (VI) általános képletben A, R1, R2, és R3 jelentése a fenti — közvetlenül vagy elkülönítése után valamely (VII) általános képletű amin vegyülettel — a (VII) általános képletben R jelentése a fenti— illetve valamely (VIII) általános képletű diaminvegyülettel — a (VIII) általános képletben n1; n2 és 1 jelentése a fenti- közömbös oldószerben 20 és 140°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A ldindulási anyagként alkalmazott (III), (IV), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű izocianátszármazékok, aminok és fenil-karbamidsav-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (lásd: Wagner R. és tsai.: Synthetic Organic Chemistry, Wiley, New York, 640, 645, 653 /1953/ és Beilstein, XX. kötet, 2. kiegészítés 180,192,2101). Az (I) általános képletű vegyületek a lipidfelvételt kedvező módon akadályozzák embernél és állatnál egyaránt. Zsírtartalmú táplálék felvételekor kismértékű táplálkozási hiperlipémiát idéznek elő és egyidejűleg csökkentik a koleszterin-felvételt. E tulajdonságuk következtében e vegyületeket zsíranyagcsere zavaroknál, így például biperlipo-proteinémiánál vagy kóros elhízásnál alkalmazzák. A találmány szerinti vegyületek kedvező hatását patkányokon az alábbi vizsgálattal ellenőrizhetjük: Egy csoport patkánynak 2,5 ml/kg olívaolajat adunk be per os (kontrollcsoport), ilymódon az állatokban táplálkozási hiperlipémiát idézünk elő. Egy másik, azonos patkánycsoportnak az olívaolajjal egyidejűleg a találmány szerinti vizsgálati vegyületet adjuk be tragakant-nyákkal készült szuszpenzió formájában szonda segítségével. Egy további kontroli-állatcsoport csak tragakant-nyákot kap. Az olívaolaj beadása után 2 órával mindhárom állatcsoportnál megállapítjuk a szérum triglicerid_ koncentrációját (Methode: Ziegenhorst J.: Klin. Chem. 21. 1627 /1975/ ). A zsiradék beadása után 2 órával a csak olívaolajjal kezelt állatok ( 1. csoport) a zsiradékot nem kapott állatokkal szemben (3. csoport) jelentős szérum triglicerid-szintnövekedést mutatnak. Ezzel a megnövekedett értékkel (amit 100 %-kal jelölünk) hasonlítjuk össze a hatóanyaggal és olívaolajjal együttesen kezelt 2. állatcsoportnál mért szérum triglicerid értéket. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű karbamid-származékoknak kis dózisban való beadása esetén is megmutatkozik a szérum triglicerid-szint lényeges csökkenése. A lipidfelvételt csökkentő hatású vegyületeket az állatok jól tűrik. A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmény előállítása. A készítmények nem toxikus, közömbös, gyógyászatiig megfelelő hordozóanyagot, továbbá egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket dózisegységekben állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy a készítményeket olyan tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok, ampullák formájában állítjuk elő, amelyek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. így a dózisegységek 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri adagot, vagy ennek felét, harmadát vagy egynegyedét jelenti. Nem toxikus, közömbös, gyógyászatiig megfelelő hordozóanyagokon szilárd, félszilárd vagy 185.018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
