185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 185.014 Táblázat • Vizsgált baktérium Vizsgált vegyület legkisebb növekedésgátló koncentráció (pg/ml) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. E. coli NIHJ JC-2 0,10 0,10 0,20 0,78 1,56 0,39 0,390 0,05 Kl. pneumoniae 12 0,10 * 0,78 0,39 1,56 1,56 0,20 0,390 0,20 Pr. vulgaris 2 0,10 0,39 0,20. 3,13 3,13 0,20 0,025 0,20 Ps. aeruginosa NCTC-10490 1,56 1,56 1,56 6,25 6,25 1,56 1,560 3,13 B. subtilis ATCC 6633 0,78 , 0,78 0,78 0,20 0,39 0,78 3,130 0,78 Ami a találmány szerinti vegyületek (3 -piridinium-metil-vegyületek) nomenklatúráját illeti, a következőket mondhatjuk. A XVIII képletben megadott vegyületet 7-[2<metoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-dlazol-3-il)-acetamido]-3-( 1 -piridinio-metil)-3-cefem-4- -karboxilátnak (szín-izomer), vagy N-[7-£ 2-(metoxi-imlno)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidoJ -3 -cefem-3-il-metil]-piridinium-4-karboxilátnak (szín-izomer) nevezzük. A XIX képletű hidrogép-klorid-sót pedig l-[(7-amino4-karboxi-3-cefem-3-il-metil]-piridinium-4-karboxilát-hidrogén-kloridnak nevezzük. A találmány leírása során és az igénypontokban a többi vegyületet hasonlóképpen nevezzük el. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa A metil-5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-karboxílát előállítása . 84 ml vízmentes metanolban 16,6 g 1-etoxi-karboníl-formamidin-hidrogén-bromidot oldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 1,93 g, 42 ml vízmentes metanolban lévő nátriumot adunk. 0 °C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet, váltakozva 12,8 g brómot és 1,93 g, 42 ml vízmentes metanolban lévő nátriumot adagolunk, majd ezt követően 8,1 g, 100 ml vízmentes metanolban oldott kálium-tio-cianátot adunk a szuszpenzióhoz. Egy órán át 0 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Cellulóz poron át szűrjük az elegyet, a szűrletet szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, el-^ különítjük az etil-acetátos réteget, és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot dietil-éjerrel kezeljük, amiután 9,0 g, 202—205 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámszakaszon látszik elnyelési maximum: 3400, 3250, 3100, 1710, 1610,1540 cm'1. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (d/-dimetil-szulfocid): 5-3,85 (3H, s), 8,25 (211, s). 2. példa A mctil-5-formamido-l ,2,4-tia-diazoI-3-karboxilát előállítása 33 g hangyasavat cs 22 g ecetsav-anhidridet elegyítünk, az eiegyhcz 6,2 g 5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3- ■karboxilátot adunk, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot dietil-éter és normál-hexán elegyével kezeljük, amiután 7.2 g 210- 215 °C közötti hőmérsékleten ol-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vadó terméket kapunx. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3100,1720,1680 cm'1. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (dA-dimetil-szulfoxid): 5: 3,90 (3H, s), 8,85 (lH.s). 0 3. példa Az 5-formamido-3-(2-metil-tio-2-metil-szulfinil-acetil)-l ,2,4-tia-diazol előállítása 100 ml N,N-dimetil-formamidban 9,2 g metil-5- -formamido-1,2,4-tia-diazol-3-karboxilátot és 6,1 g metil-metil-tio-metil-szulfoxidot oldunk, az elegyhez jégfürdőben való hűtés közben 7,1 g 50%-os nátrium, -hidridet adunk. 1 órán át szobahőmérsékleten, majd további 1 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük, 300 ml metilén-klorídot adunk hozzá, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és metilén-kloriddal mossuk. Az elkülönített csapadékot 14,7 ml hidrogén-klorid, 200 ml jeges víz és 200 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk keverés közben. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a metilén-kloridos fázist pedig elkülönítjük a szőriéiből. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az oldatot, majd desztilláljuk és a desztillációs maradékot dietfl-éterrel kezeljük, amiután ■4,5 g 130^-132 °C közötti hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol): 31Ö0,1680,1670 cm' . A vegyület mágneses magrezonancia spektruma (d.-dimetil-szulfoxid): 5: 2,22 és 2,28 (3H, 2s), 2,68 és2,85 (2H, 2s), 5,70 és 5,80 (1H, 2s) és 8,86 (1H, s). 4. példa Az S-metil-(5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-tio--glioxilát előállítása 100 ml jégecetben 9,85 g 5-formamido-3-(2-metil-tio-2-metil-szulfÍnil-acetil)-l,2,4-tia-diazolt és 0,2 g nátrium-perjodátot oldunk, majd 45 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután desztilláljuk, a desztillációs maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. 7-re állítjuk be az elegy pH-ját (ezt vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végezzük, majd vizes nátrium-tioszulfáttal kezeljük), elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, magnézium-szulfáttal víznientesítjük és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éter és petrol-éter elegyével kezelve 280 mg, 186—187 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3100,1680,1660 cm. Mágneses magrezonancia spektrum (d.-dimetil-szulfoxid): 5: 2,55 (3H„2), 8,95 (1H, s). (>
