185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 5. példa • ■ A 2{metoxi-irnino)-2-(5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer) előállítása 2 ml Metanolban 231 mg S-metU-(5-formamido• I ,2,4-tia-diazol-3-il)-tio-glioxílátot oldunk, majd az oldathoz 3,5 ml 1 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd ezt követően 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Az elegy pH-ját 1 n hidrogén-klorid-oldattal 7,6-ra állítjuk be, majd 90 mg O-nietil-hidroxi-amin-hidrogén-klorídot adunk hozzá, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük az elegy pH-ját, majd a metanol eltávolítására desztilláljuk. Hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk be a tömény, vizes oldat pH-ját, majd etil-acetáttal mossuk, A vizes fázis pH-ját hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra desztilláljuk, a desztillációs maradékot diet il-éterrel kezeljük, majd ezt követően szűréssel elkülönítjük a terméket és szárítjuk. Ily módon 80 mg, 185-186 °C hőmérsékleten olvadó anya: got kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látunk elnyelési maximumokat: 3150, 1720 és 1690 cm. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (d^-dimetü-szulfoxid): 8: 3,98 (3H, s), 8,84 (lH.s). 6. példa A 2-(metoxi-imino)-2-(4-formamido-l ,2,4-tia-diazoI-3-il)-ecetsav (szín-izomer) előállítása 32 ml jégecetben 3,2 g 5-formamido-3-(2-metil-tio-2-metiI-szulfinil-acetil)-l,2,4-tia-diazolt és 0,8 g nátrlum-perjodádot oldunk, majd 45 percen át 70 °C hőmésékleten követjük a reakcióelegyet. A kapott elegyet desztilláljuk, a desztillációs maradékot n-hexánnal mossuk, majd 20 ml metanolt és 40 ml 1 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegy et. 8-ra állítjuk be a reakcióelegy pH-ját 1 n hidrogén-klorid-oldat adagolásával, majd 0,96 g 0-metil-hidroxi-amin-hidrogén-kloridot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre állítjuk be az elegy pH-ját, majd a metanol eltávolítására desztilláljuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH-ját 10%-os hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk be, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, desztilláljuk, a desztillációs maradékot diizopropil-éterrel kezeljük, amiután 1,02 g, 185—186 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. 7. példa A 2-ímeto»i-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3- -il)-ecetsav szín-izomeijének előállítása 19,1 ml 1 nvizes nátrium-hidroxid-oldatban 1,4 g 2-(metoxi-imíno)-2-(5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3- -il)-ecetsavat (szín-izomer) oldunk, az elegyet 50-55 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Ezután 1,9 ml tömény hi drogén-kloridot adunk az clegyhez, miközben jégfürdőben hűtjük. Nátrium-kloriddal telítjük az elegyet, majd etil-acetáttal extraháljuk. Elkülönítjük az extraktumot, és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, az oldatot szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot diet il-éterrel kezelve 0,9 g 180-182 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3450, 3250, 3100, 1715, 1610 és 1530 cm. A vegyület mágneses magrezonancia spektruma (dí-dimetil-szulfoxid): 8: 3,90 (3H, s), 8,10 (3H széles s). 8. példa 50 ml jégecetben 10 g 5-formamido-3-(2-metil-tio-2-metil-szulfinil-acetil)-l,2,4-diazolt és2,0 g nátrium-perjodádot oldunk, az elegyet 50 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékot n-hexánnal mossuk. Ezután 1 n vizes nátriurn-hidroxid-oldatot (160 ml) adunk az elegyhez, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 3,5 g O-etil-hidroxi-amin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez, pH-ját 10%-os hidrogén-klorid-oldattal 3 és 4 közé állítjuk be, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűréssel elkülönítjük az oldhatatlan anyagokat, a szűrletet etil-acetáttal mossuk, pH-ját 1 Ó%-os hidrogén-klorid-oldattal l-;e állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Elkülönítjük az extraktumot, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyével kezeljük, amiután 4,5 g, 165—168 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 2-(etoxi-imino)-2-(5-forrnamldo-l ,2,4-tia-díazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3450, 3170, 3050, 1730, 1690,1595,1565 cm"1. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 8: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,3(J (2H, q, J=7Hz), 8,87 (1H, s). 9. példa A 8, példában megadottak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból : 1. 2-(propoxi-imino)-2-(5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 168—170 °C (bomlik). ír-spektrum (nujol): 3250, 3140, 1720, 1690, 1590, 1530 cm’ . NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 5: 0,90 (3H, 1, J=6Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 8,85 (lH,s). 2. 2-(Izopropoxl-imino)-2-(5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.; 180-182 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3230, 1720, 1690, 1590, 1530 cm"1. NMR-spektrum (dr-dimetil-szulfoxid): 5: 1,25 (6H,d, J=6Hz), 4,2-4,7 (lH,m), 8,85 (lH,s). 10. példa 54 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz 4,4 g 2-(etoxi-imino)-2^5-formamido-l ,2,4-tia-diazol-3-il^-ecetsavat (szín-izomer) oldunk, majd 2 órán át 50 C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Jégfürdőben lehűtjük, majd 5,4 ml hidrogén-kloriddal savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éterrel kezeljük, amiután 2,92 g 168-170 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 2-(etoxi-imino)-2-(S-anűno-l ,2,4-tia-diaZol-3-il)-ecetsavat (szín-izo-185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
