185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 IR-spektíum (nujol): 1790, 1740, 1450, 1210, 1190,1110,1080,980,880,735,700 cm'1. 4 N-(2-oxo-3-tetrahidro-furil-oxi)-ftálimid, op.: 140—142"C. IR-spektrum (nujol): 1785, 1760, 1720, 1605, 1215,1185,870,695 cm'1. 25. példa A 20. példában megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk az alábbi vegyületeket. 1. 2<t-butoxi-karbonil-metoxi-ímíno)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 150-155 °C (bomlik). IR-spektrum (d6-dimetiI-szulfoxid): 8:1,45 (9H, s) 4,70 (2H,s),8,12(2H, széles s). 2. 2-(l-t-butoxi-karbonil-etoxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 155-156 °C. IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1720, 1710,1620,1520 cm'1.. NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 5: 1,2-1,7 (12H, m), 4,72 (1H,°q, J=7Hz), 8,2 (2H, széles s). 3. 2-(l -t-butoxi-karbonil-1 -metil-eto^i-imino)-2-(5- -amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 180-181 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1745, 1715,1630,1530 cm'1. NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 5: 1,38 (9H, 2), 1,43 (6H, s), 8,15 (2H, széles s). 4. 2-( 1 -benzií-oxi-karbonil-e toxi-imino)-2-(5 -amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsav (szín-izomer), op.: 129-133 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 3200, 1720, 1620, 1530 cm'1. NMR-spektrum (dA-dimetii-szulfoxid): 6: 1,45 (3H, d, J=6Hz), 4,97 (1H, q, J=6Hz), 5,18 (2H, s), 7,31 (5H, s), 8,17 (2H, széles s). 26. példa 65,0 g N-(2-oxo-3-tetrahidro-furiI-oxi)-ftálimidet' és 50 ml tömény hidrogén kloridot, valamint 200 ml vizet 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk, majd az így kapott l-karboxi-3-hidroxi-propoxi-amint a 20. példában megadottak szerint eljárva S-metil-(5- formamido-1,2,4-tia-diazol-3-il)-tio-glioxiláttal (64,8 g) reagáltatunk, amikor 33,2 g, 186-188 °C hőmér-' sékieten bomlás közben olvadó 2-(l-karboxi-3-hidroxi-propoxi-imino)-2-(5 -amino -1,2,4-tia-diazo) -3 -il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látunk elnyelési maximumokat: 3400, 3250, 3100, 1710,1620,1540 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 8:1,73-2,10 (2H, hí), 3,50 (2H, f, J=6Hz), 4,73 (lH,t,J=6Hz), 8,13 (2H,s). 27. példa 2,8 i metanolban 33,0 g 2-(l-karboxi-3-hidroxi-propoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) oldunk, az oldathoz 120 g vízmentes magnézium-szulfátot és 60 g ecetsav-anhidridet adunk. 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet, majd szűrjük, és a szürletet szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz 200 ml acetont és 1 1 etil-acetátot adunk. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. 200 ml vízben oldjuk a csapadékot, majd 500 ml etil-acetátot, 200 ml acetont és 40 ml 6 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Eltávolítjuk a szerves oldószeres fázist, a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres fázisokat, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éterrel kezeljük, szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk, maiután 26,5 g, 185—187 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 2-(2-oxo-3-tetrahídro-furil-oxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazoI-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3400, 3300, 3200, 1775, 1730,1640,1605,1535 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (dfi-dimetil-szulfoxid): ő: 2,27-2,70 (2H, m), 4,174,50 (2H, m), 5,27 (1H, t, J=7Hz), 8,22 (2H, s). 28. példa A 20. példában megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk az alábbi vegyületet. 2-(Metoxi-karbonil-metoxi-imíno)-2-(5-aminol,2,4-tia-diazol-3-ii)-ecetsav (szín-izomer), op.: 190- 193 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3380, 3280, 3180, 1750, 1710,1610,1510,1260,1230 cm'1. NMR-spektrum (d,--dimetii-szulfoxid): 8: 3,73 (3H, s), 4,87 (2H, s), 8 2 (2H, széles s). 29. példa A 30. példában megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk az alábbi vegyületet. 7-[2-(ciklopentil-oxi-imino)-2-(5-amlno-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), op.: 140-145 °C (bomlik). IR-spektrum-Nujol): 3480, 3370, 3250, 1785, 1730,1680,1630,1530 cm'1. NMR-spektrum (d,--dimetii-szulfoxid): 6: 1,33-2,17 (8H, m), 2,03 (3H, s), 3,57 (2H, széles s),4,60-4,90 (1H, m), 4,73 és 4,97 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5 és 8Hz) 8,10 (2H, széless), 9,47 (lH,d,J=8Hz). 30. példa 250 ml metilén-kloridhoz 10,4 g foszfor-pentakloridot adunk, majd lehűtjük az oldatot, és -18 °C hőmérsékleten 12,8 g (2-(ciklopentil-oxi-imino)-2-(5- -amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. 15 percen át -13 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Másrészről, 250 ml metilén-klorídban 15,7 g 7-amino-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 50 g trimetil-szilil-acetamidot oldunk, átlátszó oldat készítésére felmelegítjük, majd -10 °C-ra hű tjük. Ezt a hideg oldatot hozzáadjuk a fenti aktivált elegyhez, majd 25 percen át -10 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegvhez, majd 25 percen át -10 °C hőmérsékleten keverjük ,a reakcióelegyet. 500 ml vizes, 29,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldahoz öntjük a reakcióelegyet, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját 6 n hidrogén-ídoriddal 2-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk az extraktumot, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éterrel kezeljük, 185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 II
