185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 például egy iners, poláros oldószerben, Ilyen észtereket továbbá például valamilyen megfelelő diazovegyülettel, így egy rövidszénláncú diazo-alkánnal, például diazo-metánnal vagy diazo-butánnal, vagy egy rövidszénláncú fenil-diazo-alkánnal, például difenil-diazo-metánnak kezelve, ha szükséges, valamilyen Lewis-sav, így például bór-triíluorid jelenlétében, vagy egy N,N -diszubsztituált-O- illetve S-szubsztituált izokarbamiddal vagy izotiokarbamiddal - amelyben egy 0- és S-szubsztituens például rövidszénláncú alkil-, különösen terc-butil- vagy rövidszénláncú fenil-alkil-csoport, és az N- illetve N -szubsztituensek például rövidszénláncú alkil-, különösen izopropil-, cikloalkil- vagy fenil-csoportok — reagáltatva vagy egyéb más ismert és megfelelő észterezési módon, így a sav sójának egy alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval vagy egy erős szerves szulfonsavval végzett reakciójával állíthatók elő. Egy kapott I általános képletű vegyületben továbbá egy R! csoportban jelenlévő szabad vagy átmenetileg védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon átalakítható a találmány szerinti meghatározásban szereplő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoporttá. Ilyenfajta észterezésireakciókpéldául a hidroxilvegyületnek a megfelelő karbon- vagy szulfonsavval a fentebb megnevezett kodenzálószerek egyikének jelenlétében végzett reagáltatásával, a hidroxilvegyületnek egy izocianáttal, savanhidriddel vagy savhalogeniddel, adott esetben a fentemlített bázisok jelenlétében történő reagáltatásával, megfelelő éterezések például a szokásos alkilezőszerekkel történő reagáltatással végezhetők. Az említett észterezett vagy éterezett hidroxílcsoportok, nitrogénatomon levő rövidszénláncú alkil-szubsztituens és/vagy a fiziológiásán könnyen lehasítható Rj észterezett karobilcsoport, előnyösen már a kiindulási vegyületekben ilyen formában vannak jelen, amennyiben kielégítően stabilak, azaz a találmány szerint eljárás kivitelezése során nem változnak, Bázisos csoportokkal rendelkező I általános képletű vegyületek savaddiciós sóit szokásos módon, például valamilyen savval vagy egy alkalmas anioncserélővei történő reagáltatással nyerjük. Az eljárás olyan kiviteli alakokat is magába foglal, amikor köztitermékként keletkező vegyületeket kiindulási vegyületekként alkalmazunk, és a visszamaradó eljárási lépéseket ezzel hajtjuk végre, vagy az eljárást valamely szakaszában félbeszakítjuk, továbbá a kiindulási anyagok alkalmazhatók származékok formájában vagy képezhetők reakció közben. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előbbiekben különösen előnyösként felsorolt vegyületekhez jussunk. A II általános képletű olyan kiindulási anyagok, amelyekben az aminocsoport adott esetben egy, az acilezést lehetővé tevő csoporttal van szubsztituálva, ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatok. Az olyan Ha általános képletű vegyületeket, amelyekben Y és Z jelentése nalogénatom, különösen klőratom, úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási vegyületként egy H általános képletű formamidot használunk, és ezt ismert módon valamilyen halogénezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott Ila általános képletű halogén-formiminium-halogenidet elkülönítjük, vagy in situ használjuk fe a továbbibakban. Halogénezőszerekként szokásos halogénezőszerek, így szervetlen vagy szerves halogenidek alkalmasak, előnyösen olyan, amelyek illékony vagy könnyen elválasztható reakciótermékekre bomlanak, különösen a megfelelő kloridok, így oxalil-klorid, foszfén, difoszgén (klór-hangyasav-triklór-metilészter), foszforil-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid. A reagáltatás általában valamilyen iners hígítóvagy oldószerben történik, így a fentebb említettekben, különösen diklór-metánban, kloroformban, dietíl-éterben vagy toluolban -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten. Ilyan Ha általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése rövidszénkáncú alkoxi-, különösen metoxi- vagy etoxi-csoport, és Z jelentése valamilyen alkilezőszer maradéka, különösen halogénatom, rövidszénláncú monoalkilszulfát-csoport vagy tetrafluoro-borát-csoport, úgy állítunk elő, hogy egy II általános képletű formamidot egy alkilezőszerrel reagáltatunk. Alkilezőszerként szokásos alkilezőszerek, például rövidszénláncú alkil-halogenidek, különösen metil-jodid, rövidszénláncú dialkil-szulfátok, pélául dimetil- és dietil-szulfát, valamint oxóniumsók, például a fiuoro-bórsav vagy fluoro-kovasav oxóniumsói, például trietil-oxónium-tetrafluoro-borát a megfelelők. Ez a reakció az említett iners oldószerek egyikében normál hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten végezhető. A kapott Ha általános képletű iminium-éter-sók izolálhatok és tisztíthatok, vagy az előbb leírtak szerint in situ keletkeznek, és Így alkalmazhatók tovább. A Ild általános képletű formamid-acetálok úgy állíthatók elő, hogy az előbbiekben leírt iminium-étersókat alkoholokkal, így rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal vagy etanollal reagáltatjuk, előnyösen bázikus szerek, például a fentebb megnevezett tercier aminok vagy alkoholátok, péládul nátrium-metilát jelenlétében, vagy úgy hogy egy Rj -H általános képletű amint az ortohangyasav- vagy ortotiohangyasav valamilyen aktivált vagy reakcióképes származékával, így egy észterrel vagy amid-acetállal, például a hangyasav vagy tiohangyasav egy ortoészterével, előnyösen Lewis-katalizátorok jelenlétében reagáltatunk, például trimetil-ortoformiáttal vagy trietil-ortoformiáttal és cink(II)-kloriddal vagy bór-trifluorid-éteráttal, vagy egy dimetil-formamid-diacetállal, például dimetil-formamid-dimetil-acetállal, vagy úgy hogy egy II általános képletű formamidot vagy tioformamidot önmagában ismert módon valamilyen acetalizálószerrel, így tríalkil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, péládul trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, és adott esetben befejezésül egy alkálikus reangenssel, például nátrium-metiláttal reagáltatunk. A reakciókörülmények ismertek, és elsősorban a várható reakció hevességéhez igazodnak. Így egy iminium-éter-só nátrium-metiláttal vagy egy alkohollal valamilyen tercier bázis jelenlétében végbemenő reakcióját előnyösen hűtés közben, például körülbelül -70 °C-tól körülbelül +10 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük, azonban dolgozhatunk magasabb, azaz például körülbelül 75 °C-ig terjedő hőmérsékleten is, amennyiben a kiindulási anyagok és reakciótermékek stabilitása magasabb hőmérsékletet lehetővé tesz. A szokásos reakciókat, például dimetiRformamid-dimetil-acetálnak egy R, -H általános képletű aminnal 185.002 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
