185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 történő reagáltatását előnyösen valamilyen iners oldószerben vagy hígítószerként az ortohangyasav-származék feleslegében végezzük, és adott esetben a reakció meggyorsítása céljából ezek forrpontján. Az adott esetben kiindulási anyagokként alkalmazott ll általános képletű formamidokat az Rt -H általános képletű aminokból szokásos formilezőszerekkel, például klorállal, valamilyen iners oldószerben, így Kloroformban történő többórás melegítéssel kaphatjuk. Az Rj-H általános képletű aminok ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból önmagukban ismert vagy analóg módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás sorávan, valamint az adott esetben végrehajtandó kiegészítő műveletek során, továbbá a kiindulási anyagok előállítása során, ha szükséges, a kiindulási anyagokban vagy a találmány szerint nyerhető vegyületekben a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportok a fent leírtak szerint, például szabad aminocsoportok acilezéssel, tritilezéssel vagy szlilezéssel, szabad hidroxil- vagy szulfhidril-csoportok például éterezéssel vagy észterezéssel, és szabad karboxilcsoportok például észterezéssel, beleértve a szililezést is, önmagában ismert módon átmenetileg védhető, és az egyes befejezett reakciósorozatok után, kívánt esetben, önmagában ismert módon, például az előbb leírtak szerint, különösen szolvilizissel vagy redukcióval felszabadíthatok. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyüleiek kb. 20—80%-os kitermeléssel állíthatók elő. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók például olyan gyógyszerkészítmények készítésére, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét vagy egy keverékét, így egy fentebb említett hatóanyagkeveréket tartalmaznak szokásos szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszercszetileg alkalmazható hordozó- vagy segédanyagokkal együtt vagy összekeverve, amely készítmények enterális vagy előnyösen parenterális, illetve légúti fertőzések kezelésére szolgáló készítmények esetében helyi (például orrcseppekként), inhalációs (például aeroszolos sprayként) vagy buccalis (például szopogatható tablettákként) beadásra megfelelők. Így olyan tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot segédanyagokkal, így hordozó-és töltőanyagokkal vagy hígítószerekkel, például szacharózzal, laktózzal, dextrózzal, mannitol la], szorbitollal, cellulózzal vagy cellulózszármazékokkal, így metil-cellulózzal, kalcium-foszfátokkal, például trikalcium-foszfáttal vagy kalcium-hidrogén-foszfáttal és/vagy glicinnel, és síkosítószerekkel, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, így magnéiumvagy kalcium-szteráttal, és/vagy polietilén-glikollal, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőkét, így kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítőt, zselatin, tragantmézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és kívánt esetben szétdobószereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, így nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorbeálószereket, színezékeket, ízesítőszereket és édesítőszereket. A gyógyászatiig hatásos új vegyültek alkalmazhatók továbbá injekciós, például intravénásán beadható készítmények vagy infúziós-, csepp- vagy inhalációs-oldatok formájában. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek adott esetben a hatóanyagot önmagában, keverékként vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó, adott esetben liofilizált készítményből használat előtt készíthetők. A gyógyszerkészítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, hálósító- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/ vagy pufferokat tartalmazhatnak. A szóbanforgó gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatiig értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsirozási, oldási vagy liofdizálási eljárásokkal készítjük, és körülbelül 0,1%-tól 100%-ig, különösen körülbelül 1%-tól körülbelül 50%-ig terjedő mennyiségű, liofilizátumok pedig közel 199% hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiánál a következőket használjuk: Futtatószer: A-rendszer = izopropanol : hangyasav : víz (77 :4 :19). Hordozó: szilikagél. Referencia: ampicillin, 1. példa 6/3 [(3-Azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-aminol-penicillánsavat állítunk elő, úgy hogy 6,8 g 3-(dimetoxi-metil)-3-azabiciklo[3.2.2]nonán és 4,3 ml diizopropil-etil-anrin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten nitrogén-védőgázban egy adagban hozzáadunk 5 g 6-amino-penicillánsavat, majd az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten körülbelül 10 percig kevertetjük, a keletkező tiszta oldatot szobahőmérsékleten további 3 órát kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a habként megszilárduló maradékot 70 ml acetonban oldjuk, mire kristályosodás kezdődik. Ekkor az oldat pH-ját p-toluolszulfonsawal 7,0-ra állítjuk, a kristályokat kiszűrjük, acetonnal lemossuk, és etanolból átkristályosítjuk. A vegyületet belső sója formájában kapjulc-Olvadáspont: 169-170° (bomlás közben), [a]2 ^ = = +281 ± 1° (0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát), Rj 0,37 (A-rendszer, Ampicillin = 0,53). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,62 (váll), 5,67, 5,97 és 6,28 ju-nál. A 6/?-[(3-azabiciklo[3.2.21non-3-il)-metilén-amino]-penicillánsav mono-hidrokíoridját a következőképpen állítjuk elő: A belső só 3,51 g-ját (0,01 mól) feloldjuk 50 ml vízmenteskloroformban,az oldatot ekvimoláris mennyiségű körülbelül 5%-os vízmentes éteres sósavolattal elegyítjük. A lehűtés és állás után kivált kristályos terméket kiszűrjük, és többször lemossuk vízmentes éterrel. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(dimetoxi-metil)-3-azabiciklo[3.2.2]nonánt a következőképpen állíthatjuk elő: 25 g kereskedelmi azabiciklononánt és 25 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált 2 órán át visszaforralunk, és végül az illékony alkotórészeket normál nyomáson ledesztilláljuk, amíg a desztillátum hőmérséklete 60°-ra emelkedik. A visszamaradó hígfolyós maradékot nitrogéngázban olajvákuumban ledesztilláljuk. Forráspont:60°/0,l mmHg. 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
