185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2-benzil-észtercsoport aktív hidrogénnel valamilyen iners, előnyösen alkoholos oldószerben, így valamilyen rövidszén láncú alkanolban, például etanolban normál vagy kissé magasabb hőmérsékleten hasítható le, míg a tritil- vagy a trisz(p-metoxi-fenil)-metil■észtercsoport már adott esetben vízmentes hangyasavval lehasítható, például szobahőmérsékleten. Egy a-helyzetben elágazó rövidszénláncű alkoxi-karbonil-, így terc-butoxi-karbonil- vagy admantiloxi-karbonil-csoporttal védett karboxilcsoport szintén acidolitikusan, például rövidszénláncű alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval vagy hangyasawal szabadítható fel. A fentemlített gyengén savas hasítószerek mellett további gyenge szervetlen vagy szerves savak vagy más gyengénsavas szerves vagy szervetlen vegyületek is megfelelők hasítószerekként. így erre a célra savas hasítószerekként polimerek, illetve savas csoporttal rendelkező adszorbensek, valamint polimerekre adszorbeált savak, például savas ioncserélők, savas adszorbensek, így szilikagél vagy savas alumínium-oxíd, vagy oldhatatlan vagy adszorbeált foszforsavak, például metafoszfor-savak vagy a foszfor savainak savanyú sói, valamint Lewis-savak is megfelelők iners oldószerekben. Egy elektronegatív szubsztitensekkel szubsztituált aril-csoporttal, például pentaklór-fenil-csoporttal védett karboxilcsoport alkáliákkal vagy valamilyen szerves bázissal, például az előbb említettek valamelyikével végzett enyhe kezeléssel szabadítható meg a védőcsoporttól. Egy 0-szilil-etil-, például 0-(trimetil-szilil)-etil-védőcsoportot enyhe, specifikus módon egy szerves közegekben oldódó fluoriddal, például kálium-fluoriddal, egy koronaéter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekán(18-korona-6) jelenlétében, tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy piridinium-fluoriddal, előnyösen valamilyen iners poláros oldószerben, például dimetil-formamidban hasítunk le. A fentebb említett fiziológiásán lehasítható rövidszénláncú alkanoiloxi-metil-, például a pivaloiloxi-metil-észtercsoport is lehasítható kívánt esetben in vitro is enzimatikusan, vagy valamelyik említett, különösen gyengén savas hasítószerrel,például a fentebb említettek valamelyikével, továbbá kívánt esetben a karboxilcsoport átmeneti védésére is alkalmazható. Ezek a fiziológiásán lehasítható védőcsoportokat, mindenekelőtt a pivaloiloxi-metil-észter csoportot tartalmazó vegyületek in vivo is könnyen átalakíthatok a megfelelő I általános képletű szabad karbonsavakká, és ezért előnyösen közvetlenül is megfelelők antibakteriális és/vagy antivirális hatóanyagként történő felhasználásra. A karboxil-védőcsoportoknak megfelelő hidrojcij-védőcsoportok is önmagában ismert, például a fehtiekben a leírt módon távolíthatók el. így például egy alcsoporttal szubsztituált metilcsoport, így egy adott esetben szubsztituált, így metoxi-csoporttal szubsztituált tritilcsoport a fentebb megnevezett gyengén savas szerekkel, adott esetben szerves oldószerekben, példuál ecetsavban, vagy különösen kedvező módon savas ioncserélőkkel vagy savas adszorbensekkel, így szilikagéllel vagy aktív alumínium-oxiddal történő kezeléssel, enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten való többórás állással, távolítható el. Előnyös könnyen lehasítható lúdroxil-védőcsoport a tritil- és a trisz(p-metoxi-fenil)-metil-védőcsoport. További, különösen könnyen eltávolítható hidroxil-védőcsoportok szilil-alkoholokból vezethetők le. így trimetil-szililoxi-csoport önmagában ismert módon már vizes rövidszénláncú alkoholokkal, pélául metanollal lehasíthatók normál vagy kissé magasabb hőmérsékleten. A tetrahidropiranil-védőcsoport, amely különösen előnyös, ha védőcsoportnak bázikus vagy redukáló szerekkel szemben állandónak kell lennie, szintén könnyen lehasad savas szerek, például az előbb említettek jelenlétében. Rövidszénláncú aIkoxi-alkil-csoporttal észtereztve védett hidroxilcsoportok például cink-bromiddal vagy titán-tetrakloriddal diklór-metánban szobahőmérsékleten végzett kezeléssel, megfelelő rövidszénláncú alkiltio-alkil-éterek pedig higany(II)-kloriddal vizes aeetonitrilben vagy metil-jodidda! és nátrium-karbonáttal acetonban szobahőmérsékleten hasíthatok. A nevezett védőcsoportoknak megfelelő amino-védőcsoportok hasonló módon, különösen hidrogenolitikusan vagy' szoivolitikusan, előnyösen acidolitikusan hasíthatok. így például egy előnyösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-védőcsoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport önmagában ismert módon, savas hasítószerekkel, például a fentebb említettekkel végzett kezeléssel adott esetben valamilyen előnyösen éteres hígítószerben, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hasítható le. A 2-(benzoiloxi-metil)-benzoil-aminocsoport gyengén savas vagy lúgos oldatban és/vagy hidrogenolitikusan palládiuniosszén katalizátor jelenlétében hasíthatól el, a difenil-foszforil-aminocsoport pedig gyengén savas trifluol-acetonban. További, más módon is különösen könnyen lehasítható amino-védőcsoportok a következőkben felsoroltak. így például a halogén-etoxi-, különösen ajód-etoxi-karbonil-védőcsoport ezüst- vagy higany(I)-sókkal, így a megfelelő nitrátokkal, vizes vagy' szerves közegben, például acetonba, míg a metiltio-etoxi-karbonil-védőcsoport dimetil-szulfonio-etoxi-karbonil-csoporttá történt metilezés vagy metilszufonil- vagy metilszulfonil-etoxi-karbonil-csoporttá történő oxidáció után enyhe lúgos kezeléssel távolítható el, és a 2,2 -dinitro-difenil-metoxi-karbonil-amino-, a 6-nitro-veratriloxi-karbonil-amino- illetve a 2-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoport 3200 Á-nél rövidebb hullámhosszú fény hatására kvantitative lehasad. Kívánt esetben, vagy ha szükséges, egy kapott I általános képletű vegyület átalakítható egy másik I általános képletű vegyületté. így egy kapott I általános képletű vegyületben egy szabad vagy átmenetileg védett R2 karboxilcsoport önmagában ismert módon átalakítható egy fiziológiás körülmények között könnyen lehasítható Rj észterezett karboxilcsoporttá. Az utólagos észterezésre vagy átészterezésre használt eljárások ismertek. Különösen egyszerű módon állíthatók .elő az Ra fiziológiásán lehasítható csoporttal észterezett karboxilcsoportok a megfelelő karboxilvegyületekből és a megfelelő alkoholból kondenzációval, egy szokásos kondenzálószer, így valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy egy reakcióképes mindkét nitrogénjén heterociklussal helyettesített karbamid, például karbonil-diimidazol jelenlétében, 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
