185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 és 1,1-diklór-dimetil-éter. A lia általános képletű kiindulási vegyületeken átmenő, kondenzálószerként 1,1-diklór-dimetil-étert alkalmazó eljárásváltozatot célszerűen egy erős szerves bázis jelenlétében és valamilyen iners szerves oldószerben végezzük, a Ild általános képletű kiindulási vegyületeken át ortohangyasav-észter vagy tio-ortohangyasav-észter kondenzálószerek alkalmazásával végzett eljárásváltozat előnyösen valamilyen alkilezö-katalizátor, így egy Lewis-sav, például cink(Il)-klorid vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében megy. ngy izolált vagy in situ előállított Ha általános képletű kiindulási vegyület valamilyen III általános képletű penám-vegyülettel végbemenő reakcióját előnyösen a szabad funkciós csoportok átmeneti védése közben és valamilyen erős szerves bázis jelenlétében végzik. Legalább közel ekvivalens mennyiségű Ha általános képletű imid-halogenidet és bázist használnak, az utóbbi azonban előnyösen fölöslegben is használható, például körülbelül 2-3 ekvivalensnyi mennyiségben. A köztitermékekben adott esetben jelenlévő mindenegyes szabad karboxilcsoport esetén további egy ekvivalens bázis használandó. Megfelelő erős szerves bázisok különösen a szokásos sóképző tercier aminok, például tercier alifás mono- vagy diaminok, így rövidszénláncú alkjl(-)rövidszénláncű alkilén)-diaminok, például N,N,N\N -tetraetil-etilén-diamin, gyűrűs mono- vagy diaminok, így N-szubsztituáltak, például N-(rövidszénláncű alkil)-, alkilén-, azaalkilén- vagy oxaalkiién-aminok, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, előnyös megfelelő sóképző tercier aminok különösen a rövidszénláncű trialkil-aminok, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, továbbá N-metil-morfolin. Iners oldószerként vagy hígítószerként minden vízmentes, előnyösen poláros oldószer megfelel, amely nem tartalmaz szabad funkciós csoportokat. Elsősorban halogénezett szénhidrogének, különösen díklór-metán vagy kloroform, továbbá ketonok, így aceton, éterek, így dietil-éter, anizol vagy tetrahidrofurán, valamint aromás szénhidrogének, például benzol vagy toluol, vagy hidrolizissel szemben ellenálló észterek, így etil-acetát megfelelőek reakcióközegként. Általában az előbbi reakció során korábban izolált Ha illetve Ild általános képletű kiindulási vegyületekből indulunk ki, amelyeket egy előbb megnevezett iners oldó- vagy hígítószerben oldunk vagy szuszpendálunk, és egy olyan III általános képletű vegyület oldatához adjuk hozzá, amelyben Ha általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén az R2 karboxilcsoportot előzetesen, például szililezéssel védjük, majd az elegyet a megadott reakcióhőmérsékletre lehűtjük, és a reakciót az erős szerves bázis hozzáadásával beindítjuk vagy meggyorsítjuk. Az I általános képletű vegyületek előállításához a Ha általános képletű kiindulási anyagok in situ is előállíthatok, és közvetlenül, előzetes tisztítás vagy izolálás nélkül, felhasználhatók. Ennek során az előbb említettekhez hasonló reakciókörülményeket kell biztosítani, azzal a kivétellel, hogy a reakcióhőmérsékletct előnyösen valamivel alacsonyabban kell megválasztani. Így a reakciót például kezdetben -30-tól -70 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük, majd utána lassan hagyjuk emelkedni a hőmérsékletet. A Ild általános képletű kiindulási vegyieteknek a III általános képletű vegyietekkel végbemenő reakciója olyan különös előnnyel tűnik ki, hogy egy önmagában az előbb leírt megfelelő munkamód esetén egy III általános képletű vegyületben jelenlévő szabad karboxilcsoportot általában nem kell védeni, és a reakció már kezdettől fogva valamivel magasabb hőmérsékleten , induláskor körülbelül 0 °C-on, és később mintegy +20 -40 °C-ra melegedve is optimálisan megy végbe. A leírt eljárás szerint kapott I általános képletű vegyületben adott esetben az R2 karboxilcsoport, valamint egy adott esetben az Rt csoportban jelenlévő funkciós csoport még egy védőcsoportot is hordozhat, amelyet kívánt esetben vagy szükség esetén önmagában ismert módon, például szolvolitikusan, reduktive vagy fotolitikusan, vagy akár enzimatikusan hasíthatunk le.. így egy karboxil-, hidroxil- és/vagy amino-csoport védelmére alkalmazott szilil-védőcsoport, például a trimetil-szilil-védőcsoport, szolvolitikusan, például hidrolitikusan vagy alkoholizissel eltávolítható, amennyiben ez a lehasítás nem ment már a reakcióelegy feldolgozása során teljesen végbe. Halogénezett rövidszénláncű alkil-csoporttal, különösen 2,2,2-triklór-etil-csoporttal védett karboxilcsoport, például valamilyen kémiai redukálószerrel, így valamilyen fémmel, például cinkkel, vagy egy redukáló fémsóval, például króm(II)-kloriddal vagy -acetáttal, rendszerint egy sav, például vizes ecetsav vagy hangyasav vagy előnyösen vizes alkohol jelenlétében, és egy aril-karbonil-metilcsoporttal észterezett karboxilcsoport egy nukleofil hasítóreagenssel, így nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal végzett kezeléssel alakítható karboxilcsoporttá. Egy megfelelő aril-metilcsoporttal észterezett karboxilcsoport például besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel hasítható, így 290 m/r alattival, ha az aril-metilcsoport például egy adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben rövidszénláncű alkoxi- és/vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy 290 mfi felettivel, ha az aril-metilcsoport például 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport. Egy megfelelően, így terc-butil- vagy difenil-metil-csoporttal szubsztituált metilcsoprottal észterezett karboxilcsoport -különösen kedvező módon, például kielégítően savas közeggel, így trifluor-ecetsawal, adott esetben valamilyen nukleofil vegyület, így fenol vagy anizol hozzáadásával végzett kezeléssel szabadítható fel. Egy aktivált észter vagy anhidrid formában lévő karboxilcsoport egy semlegestől gyengén savasig vagy gyengén bázikusig terjedő kémhatáséi adott esetben víztartalmű közeggel, így ecetsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy körülbelül 7-9 pH-jű vizes kálium-foszfát pufferrel végzett hidrolizissel, míg egy hidrogenolítikusan hasítható csoporttal, például benzil-, p-nitro-csoport előnyösen hidrogenolizissel, például palládium-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel hasítható le. Egy adott esetben szubsztituált, így fenil-, metoxlvagy nitro-csoporttal egy- vegy többszörösen szubsztituált benzil-védőcsoporttal védett karboxil- vagy hidroxil-csoport aktív hidrogénnel vagy esetben egy gyengén savas hasítószerrel hasítható le, a szubsztituensek fajtájától függően többé vagy kebésbé könynyen. így a benzil-észtercsoport, illetve a p-metoxi-85.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
