185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 coli fajok ellen (0,0004 ml/nl). In vivo szintén hatásosak, nclául E. colival fertőzött egereknél körülbelül 10-től körülbelül 70 ml/kg-ig (bőr alá adva), illetve körülbelül 20-tól körülbelül 150 mg/kg-ig (szájon át adva) terjedő dózistartományban. Az új vegyületek egy további kiváló tulajdonsága az egereken in vivo kimutatható kiváló influenza-vírus ellenes hatás, különösen az A-típus ellen, például a Victoria 3/75 és a Hongkong 1/68 törzsek ellen 1 mg/kg koncentrációtól, különösen 10 mg/kg-tól 250 mg/kg-ig (szájon át) terjedő tartományban, illetve 1%-os aerosol 30 percnél hosszabb inhalációja esetén 0,5 mg/egér mennyiségben (inhaláció útján). A találmány szerinti vegyületek továbbá azzal is kitűnnek, hogy ismert antimikrobiális, így antibakteriális, antimikotikus vagy antivirális anyagokkal, például ismert antibiotikumokkal, különösen olyan /3-laktám típusú antibiotikumokkal, mint a penám-sor vagy cefém-sor, valamint aminogiikozid vagy más natibakteriális hatóanyagokkal, péládul az alább felsoroltakkal készült keverékekben, szájon át körülbelül ,0,1-500 mg/kg, vagy parenteralisan, például intravénásán, intraperitonealisan, bőr alá vagy izomba adva körülbelül 0,1-500 mg/kg dózistartományban egy I általános képletű vegyületet és 1:29-től 29:1-ig, előnyösen 1:5-től 5:1-ig terjedő arányú keverékét, az antimikrobiális hatásspektrumot kiegészítő hatást mutatnak. Például az I általános képletű vegyületek, különösen a 60-[4-endo-azatriciklo[5.2.2.O . ]undee-8-enil/-metilén-aminoj-penicillánsav és a 6/3-[/4-azatriciklo[5.2.2.02'.*]-undec-8-enil/-metilén-amino]-penicillánsav-/pivaloi!oxi-metil/-észter, egy /3-laktám típusú antibiotikummal, így a penicillinnel, bacampicillinnel, mezlocillinnel, G-penicillinnel, V-penicillinnel, piperacillinnel, pivampicillinnel — a cefalosporin-antibiotikumok valamelyikével — cephacetrillel, cephalexinnel, cemandollal, ceasulbamiddal, cefazolinnal, cefoxitinnel, cefuroximmal, 7/3-(l ,4-ciklohexadienil-glicil-arnido)-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsavval vagy 7/3- [4-(2-mino-tiazilidinil)-acetamido]-3- [ l-[2-(dimetil-amino)-etil]-tetrazoliltio-metil J -3-cefém-4-karbonsavval, 7/3-[3-(metilszulfonil-amino)-fenil-glicil-amido]-3-metoxí-3-cefém4-karbonsawal — vagy egy aminoglikozid-antibiotikummal, így amikacinnal, fentamicinnel, sisomicinnel, netilmicinnel vagy tobramicinnel, egy makrolid-típusú antibiotikummal, így eritromicinnel, valamilyen szulfonamiddal, így sulfametoxazollal, sulfametrollal, sulfamethizollal, vagy egy S7ulfonamidtrimethoprimmal készült keverékével, például sulfametoxazol és trimethoprim (5:1) arányú vagy sulfametrol és trimethoprim (5:1) arányú elegyével, valamint egy másik szintetikus antibakteriális anyaggal, így trimethoprimmal vagy egy nativiralis anyaggal, így egy adamantán-típusúval, például 1- -amino-adamintán-hidrokloridda! elegyíthetők, és együttesen adhatók be. Különösen meghűléses betegségek, főként influenza és a belőle kiinduló, ezt kísérő vagy hozzá kapcsolódó bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazhatók a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, nevezetesen a 6/3-[(4-cndo-azatriciklo[5.2.2.02,6 ]undec-R-enil)-metilén-amino]penicillánsav vagy fiziológiásán elfogadható sói vagy fiziológiásán könnyen lehasítható észterei, így a pivaloiloxi-metil-észter, ilyen fertőzéseknél szokásos és hatásos egy vagy több antimikiobiális hatóanyaggal, így az előbbiekben megnevezettekkel és/vagy további tünetenyhítő anyaggal vagy hatóanyagkeverékkel keverve, mindenekelőtt ! :10-től 10:1-ig terjedő keverési arányban. Erre a célra különösen megfelelő antimikrobiális hatóanyagok például más antiviralís hatású vegyületek, így ilyen hatású adamantán-típusú vegyületek, például 11-amino-adamantán, l-(l-amino-etil)-adamantán, 1 -metilspiro[adamantán-2,3’-pirrolidin], 1-fetoxi-metil-karbonil-amino)-adamantán vagy 1 -[2-(dimetil-amino)etoxi-metil-karbonil-aminoj-adamantán vagy nem toxikus sóik, például hidrokloridjaik, továbbá légúti fertőzések ellen hatásos antibakteriális hatóanyagok, így ampicillin, bavampicillin, dihidroampicillin, amoxicillin, G-penicillin, V-penicillin, defamandol, 7/3[4- -(2-imino-tiazolidinil)-acetamidol]-3- I l-[2-(dimetilamíno)-etil]-tetrazol-5-il-tio-metil j -3-cefém-4-karbonsav, eritromicin, netilmicin, tobramícin, sulfametoxazol, trimethoprim vagy sulfametoxazol és trimethoprim (5:1) arányú keveréke, illetve ezek fiziológiásán elfogadható sói. Tünetenyhítő anyagékként főként légúti fertőzéseknélhasznált, a légzést könnyítő vegyületek vagy ezek elegyei megfelelők. Az I általános képletű antivirális hatású vegyületet adott esetben további antimikrobiális hatóanyagokkal, tünetenyhítő vegyületekkel és/vagy megfelelő gyógyszerészeti hordozókkal kombinált készítményekké egyesítik, amelyek a légutak fertőzéses megbetegedései esetén szokásos módon, például orrcseppekként, inhalációs permetként, szirupként vagy elszopogatható tablettaként használható. Tünetenyhítő anyagokként ismert, a légzést könynyítő anyagokat, elsősorban mentol, így 1-mentolt kell megemlíteni, amelyek különösen a permetként (inhalálószerként) történő alkalmazásnál jönnek számításba. A jelen találmány előnyösen olyan I általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyeknek képletében Rj jelentése egy, gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, az alábbiakban említett csoportba tartozó, 8-11 szénatomos azabiciklosos vagy azatriciklusos gyűrűrendszer, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot. klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkii-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz és R2 jelentése karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport. Egy 8—11 gyűrű-szénatomos, azabiciklusos vagy azatriciklusos R) gyűrűrendszer, amely adott esetben kettős kötést és/vagy további heteroatomként oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, például azabicikloalkil- vagy azabicikloalkenil-csoport, így azabiciklooktil-csoport, pl. a 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il-csoport (például különösen egy 8-heIyzetben kapcsolódó nortropán-gyök) és a 2-azabiciklo[2.2.2]-okt-2-il-csoport, vagy azabiciklonil-csoport, különösen 3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il és 9-aza-185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
