185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 bicik|o[3.3.1 Jnon-9-iI-csoport (például egy, a 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök), oxa-azabicikloalkil- vagy diazabicikloalkil-csoport, így oxa-azavagy diazabiciklononil-csoport különösen a 3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il-csoport (pl. egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök), azaíricikloalkil-, így azatriciklodecil-csoport, különösen 2-aza-triciklo[3.3.1.1. 3'.7)dec-2-il-csoport, 4-azatriciklo[5.2.1.02'.6 Jdec4-ilvagy 3-azatriciklo[5,2.1.01'.5 |dec-3-il-vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatriciklo[5:2.2.02,,6]undec-4-il- vagy 8-azatriciklo[4.3.2.0''.6]undec-8-il-csoport, azatricikloalkenil-, így azatriciklodecenil-csoport, különösen a 4-azatriciklo [5.2.1,02'.6 ]dec-8-en4-il-csoport, valamint az azatricikloundecenil-, különösen a 4-azatriciklo[5.2.2.02,.6]undec-8-en4-il- vagy 8-azatriciklo[4.3.2.0 . ]undec-3-en-il-csoport, oxa-azatricikloalkil-csoport, így oxa-azatriciklodecil-, különösen a 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0I’.5]dec-3-il- vagy a 10- -oxa4-azatriciklo[5.2.1.02,.6]dec-4-il-csoport és diazatricikloalkil-csoport, például a 3,10-diazatriciklo[5,2.1.01'.5 ]dec-3-il-csoport. Egy olyan azablciklusos vagy azatriciklusos Rj gyűrűrendszer, amely egy szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoportot, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncű)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncü)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmaz, például azabiciklooktil-csoport, különösen 8-azabiciklo[3.2.1 ] okt-8-il-csoport, amely dimetil-amino-acetoxi-, triklór-etoxi-karbonil-oxi-, benziloxi-, benzhidríloxivagy 2-dimetil-amino-etoxi-csoporttal szubsztituált. A találmány előnyösen olyan I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik — ahol R, jelentése egy gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó, 8—11 gyűrűatomot tartalmazó azabicikloalkil-csoport, így azabiciklooktil-, például 8-azabiciklo[3.2.1]ok-8-il- (különösen 8-helyzetben kapcsolódó nortropán-gyök) és 2-azabiciklo[2,2,2]okt-2-il-csoport, vagy megfelelő azabiciklononil-, különösen 2-azabieiklo[3.2.2]non-3-il- és 9-azabicikIo[3.2.1 [non-9-il-csoport (például 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök) oxa-azabicikloalkil- vagy diazabicikloalkil-csoport, így megfelelő oxa-aza- vagy diazabiciklononil-, különösen 3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il-csoport (például egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök, azatricikloalakíl-csoport, így azatríciklododecil-, különösen 2-azatricikIo[3.3.1.1 . ]dec-2-il-csoport, vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatriciklo[ 5.2.2,02 *.6 ]-undec-4-il-csoport, azatricikloalkenil-csoport, így azatricikloundecienil-, különösen 4-endo-azatríuklo[5.2.2.02'.ö]undec-8-en4-il-csoport, oxa-azatricikloalkil-csoport, így oxa-azatriciklodecil-,, különösen 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0‘'.s jdec-3-il-csoport és diazatricikloalkil-csoport, például 3,10- -diaza-triciklo[5.2.1.01'.5 ]-dec-3-il-csoport, ahol a második nitrogénatom az előbb megnevezett diazavegyületekben metilcsoporttal szubsztituált és Rj jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-, így acetoxi-metoxi-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, vagy a-pvaloiloxi-etoxi-karbonil-csoport. A találmány különösen olyan I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik — ahol R, jelentése azagyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó 8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-8-il-, 3-azabiciklo [3.2.2] non-3-il-, 9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-, 7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il-csoport, és elsősorban azatricikloalkil- és azatricikloalkenil-csoport, így 2- -azatriciklo[3.3.1.1^/7]dec-2-il-, 4-azatricikloj^5,2.2.0- 2‘.6 ]undec4-il-, 4-endo-azatriciklo-[5.2.2.02'/ Jundec-8-en4-il-, 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0''.5 ]dec-3-il- valamint 3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il-csoport (illetve notropinil-csoport), amelynek hidroxilcsoportja di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkanoilj-csoporttal, vagy klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal észterezett vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált rövidszéniáncú alkilcsoporttal éterezett és R2 jelete'se karboxil- vagy pivaloilcsoport, A találmány mindenekelőtt a 6/3-[(3-azabiciklo-[3.2.2] non-3-il)-metilén-aminoj-penicil!ánsavra, 60- [(4-azatriciklo[5.2.2.02'.6 ]undec-4-il)-metilén-amino]penicillánsavra, 60-((4-endo-azatriciklo[5.2.2.02'.6 ] -undec-8-enil)-metilén-amino]-penicíllánsavra, 60-[(4- -endo-azatriciklo[5.2.2.02'.6 lundec-8-enil)-metilén-aminoj-penicillánsavra, 6p-[(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-metilén-amino[-penicillánsavra, valamint 60-[(7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-metilén-aminol-penicillánsavra és 6/T[(4-endo-azatriciklo[5.2.2.0. ]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(piva)oil-oxi-metil)-észterre vonatkozik. Az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy, adott esetben aktivált II általános képletű formamidot — ahol R'i jelentése a fentiekben az R,-re megadottakkal azonos, amelyekben a meglévő funkciós csoportok adott esetben szokásos védőcsoportokkal védve vannak — vagy egy ilyen formamid valamilyen reakcióképes származékát egy III általános képletű 6- -amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R’j jelentése karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület valamilyen szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk, vagy kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy R2- től eltérő jelentésű R'j csoportot R2 csoporttá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben a meglévő csoporto(ka)t lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben a meglévő csoporto(ka)t lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet valamilyen sóvá, vagy egy kapott sót egy I általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk. A III általános képletű 6-amíno-penám-származékok előnyös reakciópartnerei a II általános képletű formamid alábbiakban definiált reakcióképes származékai. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a Ha általános képletű formíminiumsók -ahol R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, de az Rí csoportban jelenlévő szabad funkciós csoportok előnyösen átmenetileg védve vannak, Y jelentése halogénatom, különösen klóratom, vagy adott esetben fenil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, így klórral szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, mindenekelőtt metoxi-, 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
