185001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív amino-alkil-furán-származékok előállítására
1 2 jelentése =NCN, ïNNCk vagy CHNCK csoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy mell]-csőport, X jelentése kénatom vagy metilén-csoport, n értéke 1, m értéke 2. Különösen előnyös (I) általános képletü vegyületek az alábbiak: N-(2-(5 -/Di me til-a mino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’-metil-tiokarbamid, N-Ciano-N ’-(2-(5-/dimetil-amino/-metil-2-furil-meti]tio)-etil)-N”-metil-guanidin, N-(2-(5-Dime til-a mino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’ -metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin, N-Ciano-N’-(2-(5-/metil-amino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’,-metil-guanidin, N-(2-(5-/Dietil-amino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N, -metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin, N-(2-(5-/Dimetil-amino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N ’-/2 -metoxi-et il/-2-ni tro-1,1 -etilén -diamin, N-(2-(5-/Dime til-a mino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’-nietil-2-nitro-l ,1 -etilén-diamin, N-(3--(5-/Dimetil-amino/-metil-2-furiltio)-propil)-N’-met il-2-nitro-l ,1 -e tilén-diamin, N-(2-(5-/Etil-metil-amino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’-metil-2-nitro-l ,1-etilén-diamin, N-(2-(5-/Dimetil-amino/-metil-2-furil-metiltio)-etil)-N’-nitro-guanidin, N--(2-j[5-/Dimetil-amino/-metil-2-furil-metütio)-etil)-N -me tán-szulfonil-N’,-metil-guanidin, N--(4-(5-/Dimetil-amino/-metil-2-furiÍ)-butil)--N’-metil-tiokarbamid, N-Benzol-szulfonil-N’~(2-(5-/dimetil-amino/-metil-2- -furil-me tiltio)-e til)—N ”-metil-guan i din, N-(5-(5-/Dime til-amin o/-rnetil-2-furil)-pentil)-N'•metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin, N-Ciano-N’--(5-(5-/dimetil-amino/-metil-2-furH)-pentil)-N ’-metil-guanidin, N-(4-( 5-I Di me til -a min o/-metil-2-furil)-butil)-N ’-metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin, N-Ciano-N ’-(4 -(5 -/di me til-a mino/-metil-2 -furil)-butil)-N ’’-metil-guanidin, N- 2-(5-(3-/dimetil-amino/-propil)-2-furanil-metiltio)-etil -N’-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin, N- 2-(5-(2-/Dimetil-amino/-etil)-amino-metll-2-furanil-metiltio)-etil -N’-metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin. Az (1) átalános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókká alakíthatjuk. A savaddiciós sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek, például hidroklorid, hidrobromidok vagy szulfátok. Különösen előnyös szerves sók az alifás mono- vagy dikarbonsavakkal képezett sók, például az acetátok, maleátok vagy fumarátok. Az (I) általános képletű vegyületek hidrátokká is alakíthatók. A találmány az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjainak előállítására is kiterjed, ahol Rj és R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, helyileg, parenterálisan vagy kúp formájában adhatjuk be a betegeknek, előnyösen az orális úton történő beadást alkalmazzuk. A vegyületeket bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában adhatjuk be. Általában az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyszerkészítésben szokásos vívőanyagokkal, önmagában ismert módon gyógy szerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti vegyületeket más aktív komponensekkel, például kívánt esetben — ismert antihisztainokkal együtt adhatjuk be. Orális beadásra elsősorban kapszulákat vagy tablettákat alkalmazunk, amelyek nyújtott hatású tabletták lehetnek. A gyógyszerkészítmény lehet például drazsé vagy szirup is. Helyileg előnyösen kenőcsök, oldatok, krémek, porok vagy aeroszolok formájában alkalmazhatjuk a vegyületeket. Orális beadásnál a szokásos napi dózis 0,1 -1,2 g. célszerűen 20-200 mg hatóanyagot tartalmazó, egységnyi dózisú gyógyszerkészítmények alkalmazásával. A nyújtott hatású tablettából célszerűen napi két vagy három alkalommal kell bevenni. A parenterális beadás meghatározott időközökben történő befecskendezéssel vagy folyamatos infúzióval történhet. A befecskendezhető oldat általában 10-100 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Helyi kezeléshez aeroszolt, kenőcsöt, krémet vagy oldatot használhatunk. Ezek a gyógyszerkészítmények általában az összmennyiségre számított 1,5— 2 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (II) általános képletű primer-aminból kiindulva állíthatjuk elő, ahol Rj, R^, Alk, n, X és m jelentése a fenti, amelyet egy olyan vegyülettel reagáltatunk, amely az (1) általános képletű csoport bevitelére alkalmas, ahol Rj és Y jelentése a fenti. A (II) általános képletű amint szabad bázis vagy gyenge savval, például ecetsavval képezett só formájában alkalmazhatjuk. Az (1) általános képletű csoport bevitelére alkalmas vegyületek az RjNCO általános képletű izocianátok, az RjNCS általános képletű izotiocianátok, vagy a (2) vagy (3) általános képletű vegyületek, ahol Rj és R^ jelentése a fenti, P jelentése lehasítható csoport. Az izocianáttal vagy az izotiocianáttal a reakciót olyan módon hajthatjuk végre, hogy az amint és az izocianátot vagy az amint és az izotiocianátot oldószer, például acetonitril jelenlétében állni hagyjuk. A (II) általános képletű primer-amin és a (2) vagy (3) általános képletű reagensek reakcióját úgy végezzük, hogy a reakciókomponenseket magasabb hőmérsékleten, például 100-120°C-on megömlesztjük. A (II) általános képletű amin és a (2) általános képletű reagens reakciója oldószeres, például acetonitriles közegben is lejátszódhat, magasabb hőmérsékleten, ezüstnitrát jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletü amint és a (3) általános képletű vegyületet vizes oldatban szobahőmérsékleten keverjük. Abban az esetben, ha Rj jelentése hidrogénatom, reagensként alkálifémcianáfot és -tiocianátot alkalmazunk. A (2) és (3) általános képletben P, amelynek a jelentése lehasítható csoport, például halogénatomot, tiometil-, 3,5-dimetil-pirazolil- vagy alkoxi-csoportot, célszerűen pedig metiltio-csoprtot jelenthet. Az (1) általános képletü csoportot úgy is bevihetjük a (II) általános képletű vegyületbe, hogy ez utóbbit valamely (4) vagy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R$, R^ és P jelentése a fenti. A reakciót oldószeres, példám éteres vagy acetonitriles közegben végezhetjük, környezeti hőmérséklet és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióval a (III) általános képletű közbenső 185 001 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
