185001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív amino-alkil-furán-származékok előállítására
1 2 185 001 terméket kapjuk, ahol R,, R~, Alk, X, n, m és P jelentése a fenti, O jelentése =NR, vagy =CHR^ általános képletű csoport, amelyet az R~NH2 általános képletű primer-aminnal, ahol R, jelentése a fenti, alakítunk az (I) általános képletű termékké. A reakciót környezeti hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az Y helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj, R.-,, Alk, R,, X, n és m jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű primer-amint széndiszulfiddal hevítünk, majd egy klórhangysavészterrel, például klórhangysav-etilészterrel reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű izotiocianátot, ahol R,, R-,, Alk, X, n és m jelentése a fenti, egy R^NH^ általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol r3; jáentése a fenti, célszerűen oldószerként valamely alkanol, például etanol jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint az X helyében kénatomot, R, és R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése =CHN02 csoporttól eltérő, n értéke 1, R3, Alk, és m jelentése a fenti, valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol Rj, R2, Alk jelentése a fenti, R7 jelentése hidrogénatom^ vagy egy acil-csoport, például acetil- vagy p-nitro-benzoil-csoport, Ha Rj és Rj jelentése egyidejűleg hidrogénatom, védőcsoportfái láthatók el az (V) általános képletű vegyületnél, például ftálimido-csoporttal. Az (V) vagy (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket, egy (VII) általános képletű tiollal reagáltatjuk, ahol Y, R, és m jelentése a fenti, majd pedig, adott esetben, a védőcsoportot eltávolítjuk. Ha az (V) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási vegyületként, a reakciót célszerűen 0°C-on végezzük tömény sósav-oldatban. A (VI) általános képletű vegyület alkalmazása esetén a reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük el, szerves oldószer, például dimetilforamid jelenlétében. A (VI) általános képletű klórmetil-vegyületet a megfelelő alkoholból állíthatjuk elő, például tionilklorid vagy tömény sósav segítségével. Az Y helyében =NCN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj, R^, R3, Alk, X m és n jelentése a fenti, az Y helyében kénatomot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk úgy, hogy ez utóbbit nehézfém-ciánamiddal, például ezüst-, ólom-, kadmium- vagy higany-ciánamiddal hevítjük, célszerűen vizes oldatban. Az Y helyében =NRj általános képletű csoportot és Alk helyében metilén-csoportot vagy elágazó alkilén-láncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj, R^, R3, Rj, X, m és n jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol R^, Rj, X, n és m jelentése a fenti, Mannich-reakcioba viszünk megfelelő aldehiddel és szekunder-aminnal vagy egy primer- vagy szekunder-amin sójával. így például a (fiRj^NG^-csoport dimetilamin és formaldehid alkalmi zásával vihető be. Az eljárást olyan módon hajthatjuk végre, hogy az aminsót vizes formaldehiddel és egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy pedig az aminsót paraformaldehid 30 del és egy (VIII) általános képletű vegyülettel forraljuk. 5 A (II) általános képletű primer-amin kiindulási vegyületek újak, és szintén a találmány körébe tartoznak. Előállításuk az alábbiak szerint történhet. Az X helyében kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, Rí, R^, . Alk, és m jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, nogy a (IX) képletű furfuriltiolt valamely (X) általános képletű oj-bróm-alkil-ftálimiddel reagáltatjuk, ahol m jelentése a fenti, és a kapott (XI) általános képletű vegyületbe, ahol m jelentése a fenti, például Mannich-reakcióval visszük be a (6) általános képletű jg csoportot, ahol Rj, R^ és Alk jelentése a fenti. Ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, például hidrazin-hidráttal, és a (II) általános képletű amint kapjuk. Egy másik módszer szerint az X helyében kénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási 20 vegyületeket, ahol n értéke 1, R., R2> Alk és m jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, nogy iurfurilkloridból indulunk ki, és azt valamely védett amino-csoportú co-amino-alkiltiollal, például egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol m jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű 25 vegyületből a fentebb ismertetett módon kapjuk a (II) általános képletű primer-amint. Az X helyében kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, R^, R^, Alk és m jelentése a fenti, egy további módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános lentése kívánt esetben védett amino-csoportú co-amino-alkiltiollal reagáltatunk. Ügy is eljárhatunk, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet először a meg- 35 felelő acetáttá alakítjuk, majd bázikus reakciókörülmények között az cö-amino-alkiltiollal reagáltatjuk. A (II) általános képletű primer-aminokat, ahol X jelentése metilén-csoport, vagy oxigénatom, n értéke 1 vagy 2, Rj, R2, Alk és m jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, nogy furánt butillitiummal rea- 40 g áltatunk, a kapott (XIV) képletű litium-származékot először egy Hal(CH2)nX(CH2)m Hal általános képletű a< co-dihalogén-Vegyületteí, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, n és m jelentése a fenti, majd pedig ftálimid-káliummal reagáltatjuk. A kapott (XV) általános képletű vegyületet, ahol X, n és m jelentése a fenti, ezután például Mannichreakcióba visszük, és a védőcsoportot például hidrazinhidráttal eltávolítjuk. Az X helyében kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke zérus, R,, R2, Alk és m jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű furil-származékot, ahofRj, R2 és Alk jelentése a fenti, de R, és R2 hidrogénatomtól eltérő, lítiummal és elemi kínná, majd pedig egy (X) általános képletű uxbróm-alkil-ftáli middel reagáltatunk. A kapott (XVII) 55 általános képletű vegyületet. ahol Rj, R2> Alk és m jelentése a fenti, ezután hidrazinhidrátfal reagáltatjuk, a védőcsoport eltávolítása céljából. Az X helyében oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, Rj, R-, Alk és m jelentése a fenti, úgy állíthatjuk 60 elő, hdfey valamely (XIII) általános képletű alkoholt 50 lános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és Alk jeése a fenti, savas reakciókörülményekTcözött egy 4
