185000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neplanocin antibiotikum-származékok előállítására
7 185000 8 nyomáson szárazra pároljuk. A száraz terméket 30 ml kloroformban oldjuk, 10 ml n sósavval háromszor, n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, és végül 20 ml vízzel kétszer mossuk. A kloroformos réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, halvány krémszínű termékként 747 mg (VI) képletű vegyü- Ietet kapunk. Kitermelés 91%. A (VI) képletű vegyület fizikai-kémiai tulajdonságai a következők : [a]”= —199° (c=0,6, metanolban). Molekulaképlete: c32h24n4o7. Molekulasúlya (tömegspektrumelemzésből számítva): 576. Olvadáspontja: 116—117 °C. Ultraibolya abszorpciós spektruma: ÁmM=232 nyx, Ei;cm=704, Rf-értéke (10 : 1 arányú kloroform—metanol-eleggyel) : Rf=0,53. 2. Az 1. szakasz szerint előállított 735 mg (VI) képletű vegyület és 1,0736 g foszforpentaszulfid 19 ml piridinnel készült oldatát alaposan keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,19 ml vizet. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 4 óra hosszat keverve forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk ; maradékként barna olajos anyagot kapunk. Ezt a terméket keverés közben forrásban levő vízbe öntjük és 30 percig tovább keverjük. A kapott sárgás színű csapadékot szűréssel elválasztva, 1 : 1 arányú etanol—dietiléter eleggyel, majd dietiléterrel tovább mosva és szárítva, 561 mg (II) képletfl vegyületet kapunk. Kitermelés 74,3%. A (II) képletű vegyület fizikai-kémiai tulajdonságai a következők: Md=—286,9° (c=0,6, kloroformban). Molekula képlete : c32h24n6o6s. Molekulasúlya : 592. Olvadáspontja : 235—239 °C (habzás közben bomlik). Ultraibolya spektruma (metanolban): 232mu, £^1=858,5, 323 mfi, Ej« ,=327,5. Rf-értéke (10: 1 arányú kloroform—metanol elegygyel) : 0,82. 3. A 2. szakasz szerint előállított 525 mg (II) képletű vegyületet 31 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,62 ml frissen készített 2 n nátriummetilát metanolos oldatát, majd a benzoilcsoport eltávolítására visszafolyatás és keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverékből a metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és pH-ját ecetsawal 7,5-re állítjuk be. A kapott oldatot 20 ml etilacetáttal kétszer extrahálva és a vizes réteget bepárolva, tűkristályok alakjában (III) képletű neplanocin D-származékot kapunk. Forró vízből a terméket átkristályosítva, 110 mg (III) képletű neplanocin D-származékot kapunk. Kitermelés 44,3%. A (III) képletű neplanocin D-származék fizikai-kémiai tulajdonságai a következők: A fajlagos forgatóképességet mérés alatti változások miatt nem lehetett meghatározni. Molekulaképlet: CuH12N403S. Molekulasúly (tömegspektrumelemzéssel meghatározva) : 280. Olvadáspont : 260—262 °C (bomlik). Ultraibolya spektrum vízben : 226 mjz, Ej°^m=388,6, 324 mji, Ej°jm=968,0. Rf-értéke (10: 1 : 1 arányú propanol—tömény ammónia-víz elegyben): 0,21. 4. példa A 3. példa szerint előállított 37 mg (III) képletű neplanocin-D-származék 0,3 ml 0,4 n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához 0,009 ml metiljodidot adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 percig rázzuk. Ezután 0,05 ml 0,4 n nátriumhidroxid-oldattal és további 0,009 ml metiljodiddal ismét rázzuk, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 10 ml vizet adunk, vákuumban 2 ml-re bepároljuk, és 1,4x49 cm méretű oszlopban levő Sephadox G—15-re töltjük, vízzel eluáljuk és mindegyik 3 g eluátumot frakcionáljuk. A 17—19. számú frakciókat egyesítve, bepárolva és hűtve, 35 mg kristályos (IV) képletű neplanocin D-származékot kapunk. Kitermelés 90%. A (IV) képletű neplanocin D-származék fizikaikémiai tulajdonságai a következők: [<*]d= —141,7 (c=0,7, vízben). Molekulaképlete: C12H]4N403S. Molekulasúlya (tömegspektrumelemzésből számítva): 294. Olvadáspontja: 177—178 °C. Ultraibolya spektruma vízben: 222 m;u, Ej"'”n=4l5,8, 288 mjx, Ej0fm=676,3, 295 mjA, E}%m=670,7. Rf-értéke (10 : 1 : 1 arányú propanol—tömény ammónia--'víz eleggyel): 0,42. 5. példa A neplanocin A előállítása (IV) képletű neplanocin D- származékból : A. 4 példa szerint előállított 50 mg (IV) képletű neplanocin D-származék ammóniával 0 °C-on telített, 0,5 ml metanollal készült oldatát leforrasztott kémcsőben 7 óra hosszat 146—148 "C-on melegítjük. Miután az oldószert ebből a reakcióelegyből csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékot 2 ml forró vízben oldjuk. Az oldatból hűtés hatására tűkristályok alakjában 33 mg neplanocin A válik ki. Kitermelés 74%. 6. példa 1. 1,14 g neplanocin D 12 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 30 ml n-hexánt adunk hozzá. Jeges vízfürdőben hűtve, kristályos alakban 1 g (VII) képletű vegyület válik ki. 2. 0,8 ml tionilkloridot és 0,4 ml dimetilformamidot tartalmazó 25 ml kloroformos oldathoz hozzáadunk 1 g (VIT) képletű vegyületet és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kloroformot csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékot keverés közben 100 ml jéghideg vízbe Öntjük, és 100 ml kloroformmal extraháljuk, nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mosva, majd nátríumszulfáton szárítva, vákuumban való végső szárítás után (V) képletű neplanocin D- származékot kapunk. 7 példa A neplanocin A előállítása (V) képletű neplanocin D- származékból : A 6. példában előállított neplanocin D-származékot acélból készült lezárt csőbe helyezzük, hozzáadunk am-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
