184999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális 4''-dezoxi-4''-oxo-eritromicin előállítására
7 184999 8 100 ml vízhez, és a vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk 6 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, bekoncentráljuk, s így 14,5 g fehér habot nyerünk, mely metilénklorid-hexán keverékből történő átkristályosítás után ugyanaz az anyag, mint az 1. példa szerinti termék. 4. példa 2'-AcetiI-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-oxim 10,8 g 2'-acetiI-4"-dezoxi-4"-oxo-eritrpmicin A-t, 1,94 g hidroxilamin hidrokloridot és 11,0 g báriumkarbonátot hozzáadunk 500 ml metanolhoz, és a kapott szuszpenziót 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bekoncentráljuk. A visszamaradó habot etilacetátban feloldjuk, és ezt vízzel mossuk úgy, hogy a pH 9,5 legyen. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és így a kívánt termékből 10,6 g-ot kapunk. NMR (8, CDCIj): 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s és 2,06 (3H)s. 5. példa 2 '-Acetil-4 '-dezoxi-4 " -oxo-eritromicin A O-acetiloxim 30 ml etilacetátban oldott 330 mg 2'-acetil-4"-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A oximhoz keverés közben 64,2 jil ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. További 15,8 [j.1 ecetsavanhidrid és 23,4 u.l trietilamin hozzáadása után még 4 órán át folytatjuk a reakciókeverék kevertetését. A reakciókeveréket ezután hozzáadjuk vízhez, és a pH-t körülbelül 9,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és Így 300 mg kívánt terméket kapunk. NMR (8, CDClj): 3,38 (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s, 2,05 (3H)s és 1,56 (3H)s. Hasonló módon a 2'-propioniI-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oxim és 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oxim szubsztitúciójával nyert 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A oxim a fenti eljárás szerint átalakítható a megfelelő 0-acetil-származékká. 6. példa ll,2'-DiacetiI-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9--hemiketál 10 g 2'-acetil-4''-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-t 250 ml piridinben oldunk, 40 ml ecetsavanhidriddel kezeljük, és a nyert reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 napig állni hagyjuk. Az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt koncéntrátumhoz 150 ml víz és 100 ml kloroform keverékét adjuk hozzá. A vizes rész pH-ját 9,0-ra állítjuk be (megnöveljük), és a kloroformos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bekoncentráljuk. NMR (8, CDClj) : 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,03 (3H)s és 1,55 (3H)s. 7. példa ll-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9--hemiketál A ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4’-oxo-eritromicin A-6,9- -hemiketál 3,0 g-ját 50 ml metanolban oldjuk, és nitrogén atmoszférában, egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után visszamarad a kívánt termék (3,0 g) mint sárga hab. NMR (8, CDClj): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) és 1,55 (3H)s. 8. példa 2'-AcetiI-4"-dezoxi-4'-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter 6,19 g N-klórszukcinimidet 150 ml toluolban és — 5 °C-ra lehűtött 50 ml benzolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 4,46 ml dimetilszulfidot. 20 percig tartó kevertetés után a kapott szuszpenziót —25 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk a következő oldatot: 80 ml toluolban részletenként feloldott 12,4 g 2'-acetileritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter. A reakció hőmérsékletét, amely az előbbi oldat hozzáadása alatt —19 °C és — 25 °C között van, két órán át —25 °C-on tartjuk. Ennek a periódusnak a végén a rerkcióelegyhez egyszerre 6,79 ml trietilamint adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet —10 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakciókeveréket ezután beleöntjük a vízbe, és a vizes fázis pH-ját 8,4-ről 9,0-ra állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban történő bekoncentrálás után fehér habot (14,0 g) kapunk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk, ezzel a hab kristályos állapotú lesz. A terméket szűrjük, majd szárítjuk, és így 11,3 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213,5 °C. NMR (8, CDClj) : 5,26 (lH)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s, 1,63 (3H)s és 1,50 (3H)s. Hasonlóképpen a 2'-propioniI-4 "-dezoxi-4 "-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12-karbonátészter is előállítható a 17. példa szerinti eljárással úgy, hogy a 2'-acetil-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2'-propionil-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert alkalmazunk. 9. példa 4 ’-Dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12--karbonátészter 42,9 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9- -hemiketál-ll,12-karbonátésztert hozzáadunk 800 ml metanolhoz, és az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után visszamaradó termék fehér hab, melynek súlya 41 g. Ezt az anyagot feloldjuk körülbelül 100 ml acetonban, majd óvatosan vizet adunk hozzá a precipitációs pont (csapadékképződés) eléréséig. A kristályos oldatot 40 percig állni hagyjuk, hogy a kristályrészecskék teljesen kialakuljanak, ezután szűrjük, szárítjuk, és így 34,2 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 186,5—188 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
