184989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-/difenil-metil/-piperazinil)-ecetsav-származékok előállítására
II. táblázat 13 184989 III. táblázat folytatása 14 Vizsgált vegyület Szerotonin Hisztamin A 10 10 B 0,78 0,23 C 0,88 0,45 D 1,1 0,63 E 10,0 0,67 F 0,32 0,25 G 0,66 1,14 H 7,0 0,23 I 9,44 0,205 J 7,3 0,20 K 9,5 0,093 L 5,69 0,39 M 10,0 0,79 N 2,1 0,08 1 77 2,1 2 11 ■ 3,1 3 =»32 5 4 >32 7,8 A találmány szerinti vegyületek nem mutatnak kolinerg hatást. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kitűnő hörgő-görcsoldó aktivitást mutatnak, szerotoninnal, illetve hisztaminnal indukált görcsök esetében, és az is megállapítható, hogy az utóbbi esetében a szelektivitás lényegesen kifejezettebb. Ugyanakkor az 1., 2., 3. és 4. vegyületek (n=0) sokkal kevésbé aktívnak mutatkoztak. A kísérletből azt is meg lehet állapítani, hogy egyes egyszeri dózisban alkalmazott vegyületek hosszantartó antihisztamin hatást fejtenek ki. így például a tengerimalacoknak 1 umol/kg dózisban intravénásán adott J vegyület még 5 óra elteltével is 100%-ban megtartja hatását. 3. Egerek általános viselkedése (Irwin-próba) A viselkedést az Irwin-próba (S. Irwin „General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach”; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959. augusztus 3—7., Colby Junior College, New London) alapján vizsgáltuk. 3-3 hím egérből álló csoportoknak (testsúly 18—22 g) intraperitoneálisan, növekvő dózisokban a vizsgálni kívánt vegyületeket adtuk, majd az állatok általános viselkedését ismert kritériumok alapján vizsgáltuk. A következő referenciavegyületeket használtuk : hidroxizin=2-(2-{4-[(4-kIór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil }-etoxi)-etanol, oxazepan=7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on. A következő III. táblázatban mg/kg-ban kifejezve megadjuk azokat a dózisokat, amelyeknél az állatoknál a trankvilláns hatás első jelei mutatkoztak. III. táblázat Vizsgált vegyület Trankvilláns hatást kiváltó dózis (mg/kg) A 255 B 38,7 C 115 Vizsgált vegyület Trankvilláns hatast kiváltó dózis (mg/kg) D 460 E 136 F 94 G 34 H 46,2 J 138 K 106 L 141 M 505 N 372 hidroxizin 27 oxazepan 2,6 A táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a re fe re n c i a ve gy til e t e k he z képest kis szedatív hatást mutatnak. A kísérlet további eredménye, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása igen alacsony. A következő IV. táblázatban megadjuk az egereknek intraperitoneálisan adagolt találmány szerinti vegyületek letalis dózisát (mg/kg). IV. táblázat Vizsgált vegyület Letális dózis (2/3) mg/kg-ban A 255 B 232 C 386 D 460 E 456 F 282 G 339 H 277 I 116 J 138 K 708 L 942 M 505 N 372 Ha összehasonlítjuk a III. és a IV. táblázatot, azt látjuk, hogy egyes vegyületek csak közvetlenül a letális dózis közelében mutatnak szedatív hatást. 4. DL 50 letális dózis A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitását igazolták a DL 50 toxicitás mérések, orális adagolás mellett. így a J vegyület DL 50 értéke Wistar patkányon 703 mg/kg hím patkánynál és 865 mg/kg nőstény patkánynál. Egereknél ugyanerre a vegyületre a DL 50 érték hím egerek esetén 600 mg/kg és nőstény egerek esetén 752 mg/kg. 5. Posologia és adagolás A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok. Adagolásuk történhet nazális becseppentéssel (aeroszolok) vagy balzsamok vagy krémek formájában. Az orálisan adagolható készítmények 5 10 15 20 25 3) 35 4°; 45 50 55 60 65 8
