184989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-/difenil-metil/-piperazinil)-ecetsav-származékok előállítására

11

184989

12

2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperaziniI]-etoxi}-acetamid-dihidroklorid (A) vegyidet, előállítás az 1.1. példa szerint ;

2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-acetamid (B) vegyidet, előállítás az 1.1. és 1.3. példák szerint ;

2-(2-{4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-1-piperazinil}-etoxi)-acetamid (C) vegyidet, előállítás az 1.1. példa szerint ;

2-(2- {4-[(2-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazin il }-etoxi)-acetamid-dihidroklorid (D) vegyidet, előállítás az

1.1. példa szerint ;

2-(2- {4-[(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil }-etoxi)-acetamid-dihidroklorid (E) vegyidet, előállítás az 1.1. példa szerint ;

2-(2- {2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-etoxi)-acetamid-dihidroklorid (F) vegyidet, előállítás az

1.2. példa szerint ;

2-|2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-etoxi|-acetamid-dihidroklorid (G) vegyidet, előállítás az 1.2. példa szerint ; 2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-ecetsav-káliumsó (H) vegyidet, előállítás a 2.1. példa szerint ;

2-(2- {4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil }-etoxi)-ecetsav (I) vegyidet, előállítás a 2.1. példa szerint; 2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metiI]-l-piperazinil}-etoxi)-ecetsav-dihidroklorid (J) vegyidet, előállítás a 2.1. példa szerint ;

2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-ecetsav (K) vegyidet, előállítás a 2.2. példa szerint ; 2-(2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-etoxi)-ecetsav-dihidroklorid (L) vegyidet, előállítás a 2.2. példa szerint ;

2-|2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-etoxi|-ecetsav-dihidroklorid (M) vegyidet, előállítás a 2.2. példa szerint ;

2-(2- {4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]- 1-piperazinil }-etoxi)-ecetsav-hidrát (N) vegyület, előállítás a 2.2. példa szerint.

Ugyanazokat a farmakológiai vizsgálatokat elvégeztük a következő, nem találmány szerinti [(I) általános képletű vegyületekkel, amelyek képletében m értéke O] vegyületekkel is :

2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-acetamid (1. vegyület, előállítás a 763 609 számú belga szabadalmi leírás szerint), olvadáspont : 204 °C ;

2- {4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil }-acetamid (2. vegyület, lásd H. B. Wright és D. L. Martin, loc.cit. : és a 763 609 számú belga szabadalmi leírást), olvadáspont: 145 °C;

2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-ecetsav (3. vegyület, előállítás a 2.2. példa II. módszere szerint), olvadáspont : 176 °C ;

2-{4-[(4-klór-fenil)-feniI-metil]-1-piperazinil }-ecetsav (V. vegyület,- előállítás a 2.2. példa II. módszere szerint), olvadáspont : 106—108 °C.

1. Antiallergiás hatás

Ezt a hatást patkányokon, a passzív kután anafilaxiás teszttel (PCA) [lásd J. Goose és A. M. J. N. Blair, Immunology 16, (1969) 749—960. és U. Martin és D. Roemer: Arzneimittelforschung 28(5) (1978) 770— 782] vizsgáltuk.

Nőstény patkányokat használtunk, amelyek szőrzetét oldalt részben leborotváltuk. A borotvált részbe intradermálisan, az állatok passzív érzékenyítése céljából 0,05 ml IDE antiovalbumin szérumot injektáltunk, olyan hígításban, hogy a PCA teszt időpontjában egy körülbelül 100 mm2 felületű, jól körülhatárolt folt jelenjék meg az injekció beadásának helyén.

Az injekció beadása után 72 órával intravénásán 0,25 ml színezőanyagot is tartalmazó allergén anyagot' (5 mg ovalbumin és 6 mg Evans-kék 0,25 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid oldatban) adtunk az állatoknak. Az intradermális injekció helyén jól elkülönülő kék folt jelent meg, melynek meghatároztuk a felületét.

A találmány szerinti vegyületek aktivitásának meghatározását analóg módon végeztük, a következő eltérésekkel :

— a vizsgált vegyületet 72 órával a szérum injektálása után orálisan adagoltuk ;

— 15 perccel a beadás után 0,25 ml allergén oldatot adtunk intravénás injekció formájában;

— 30 perccel az allergén beadása után megmértük a kék folt felületét.

A következő, I. táblázatban azokat az immunológiai dózisokat adjuk meg, amelyek a vizsgált állatok átlagánál az elszíneződött folt felületének 50%-os csökkentését eredményezték (IDJ0, (urnol/kg).

A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva aktívak, míg a nátrium-króm-glikát orális adagolás esetén inaktív, annak ellenére, hogy intravénásán adagolva jólismert antiasztmatikus szer Másrészt, az 1., 2., 3. és 4. vegyületek (nem tartoznak a találmány tárgykörébe, mert m=0) kevéssé bizonyultak érdekesnek.

I. táblázat

Vizsgált vegyület IDJ0, per os, jzmól/kg

nátrium-króm-glikát

inaktív

B

36,5

C

18,9

F

10,6

N

10,2

1

=-320

2

=-320

3

=-320

4

=-320

2. Spazmolitikus és antihisztamin hatás Ezeket az aktivitásokat tengeri malacokon, H. Konzett és R. Roessler [Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmakol. 195 (1940) 71—74] műszerével vizsgáltuk, és a kapott eredményeket a teofillin hatásával hasonlítottuk össze.

Altatott és kurarizált tengeri malacokat mesterségesen ventiláltunk. Rögzítettük az endotracheális nyomást. Szerotonin és hisztamin egymást követő, növekvő intravénás injekcióival ismételt tüdőgörcsöket váltottunk ki. A vizsgált vegyületeket szintén intravénásán adagoltuk. A következő, II. táblázatban megadjuk a vegyületeknek azokat a dózisait, amelyek átlagosan 50%-os gátlást eredményeznek (ID50 jzmól/kg).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7