184989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-/difenil-metil/-piperazinil)-ecetsav-származékok előállítására

7

184989

8

számított: C=57,8% ; H=6,8% ; N=9,2% ;

Cl-= 15,5%;

talált: C=57,8%; H=7,2%; N=9,5%;

Cl- = 15,9%.

2-12-12-(4- {[4-(trifluor-met il)-fenil]-fenil-metil}-1 -piperazini l)-eto xi|-etoxi|-acetamid.

Kitermelés : 78%.

Op. : 178—181 °C (dihidroklorid, acetonitrilből átkristályosítva).

Analízis eredmények a C24H30F3N3O3.2 HC1 összegképlet alapján :

számított : C=53,53% ; H=5,99% ; N=7,80% ;

Cl-= 13,17%;

talált : C=5I,47% ; H=5,60% ; N=7,89% ;

Cl- = 13,10%.

2-| 2-(2- (4-[bisz(4-fluor-fen il)-metil]-1 -piperazin il }-etoxi)-etoxi|-acetamid.

Kitermelés : 90%.

Op. : 188—190 °C (dihidroklorid, acetonitrilből átkristályosítva).

Analízis eredmények a C23H29F2N3O3.2 HC1 összegképlet alapján :

számított: C=54,54%; H=6,17%; N=8,29%;

Cl-= 14,0%;

talált: C=54,01% ; H=6,38% ; N=8,07% ;

Cl- = 13,75%.

1.2. 2-ÇL- {2-[4-(Difenil-metil)-1 -piperazinil]-etoxi }-etoxi)-acetamid-dihidroklorid (1.2. módszer)

24,2 g (0,53 mol) nátrium-hidridet 172,9 g (0,508 mol) 2- (2-[4-(difenil-metil)-1 -piperazinil]-etoxi }-etanol 180 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 30 perc alatt 40 °C-ra melegítjük. Lehűtés után 60 g (0,624 mol) 2- -klór-acetamidot adunk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegy hőmérséklete eközben 40 °C-ra emelkedik. Ezt a hőmérsékletet tartjuk 30 percen át, majd az elegyet lehűtjük, 30 ml vízzel hígítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter vízben szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárolási maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket feloldjuk 45 ml etanolban, majd hozzáadunk 24 ml 5,1 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot. 19 g 2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-etoxi-acetamid-dihidrokloridot kapunk. Kitermelés 8%, olvadáspont: 196—197 °C, acetonitrilből végzett átkristályosítás után.

Analízis eredmények a C23H31N303.2HC1 összegképlet alapján :

számított : C=58,72% ; H=7,07% ; N=8,93% ;

Cl" = 15,07%;

talált : C=58,29% ; H=6,83% ; N=8,44% ;

Cl- = 15,01%.

A következő vegyületet is a fenti eljárással állítjuk elő:

2-|(2- {2-[4-(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l -piperazinil}-etoxi)-etoxi|-acetamid-dihidroklorid, amely izopropanolból egy molekula kristályosítási oldószerrel kristályosodik. Kitermelés: 11%, olvadáspont 100—102 °C.

Analízis eredmények a C23H30ClN3O3.C3H7OH. .2HC1 összegképlet alapján: számított : C=55,27% ; H=7,16% ; N=7,43% ;

Cl- = 12,55%;

CIteljes= 18,22%;

talált : C=53,10% ; H=6,93% ; N=7,18% ;

Cl-= 12,56%;

Clteljes = 18,79%.

1.3. 2-)2-{4-[(4-Klór-fenil)-fenil-metiI]-l-piperazinil}-etoxi(-acetamid (1.3. módszer)

2,3 g (0,0057 mol) 2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil] -l-piperazinil}-etoxi)-ecetsav-metilésztert feloldunk 100 ml vízmentes metanolban. Az oldatot 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 órán át ammóniát buborékoltatunk át rajta. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot eldörzsöljük dietil-éterrel, és hagyjuk kikristályosodni. 1,2 g 2-(2-{4-[(4-kIór-fenil)-fenil-metil]-l-pipeiaziriil}-etoxi)-acetamidot kapunk. Kitermelés : 54%, olvadáspont: 109—110 °C.

Analízis eredmények a C21H26C1N302 összegképlet alapján :

számított: C=65,02%; H=6,71%; N= 10,83%;

Cl=9,14% ;

talált : C=65,13% ; H=6,59% ; N= 10,93% ;

Cl=9,54%.

A kiindulási anyagként használt 2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-ecetsav-metilésztert a következő módon állítjuk elő :

87 g (0,3Ö mól) l-[(4-klór-fenil)-feniI-metil]-piperazin, 58 g (0,38 mol) (2-klór-etoxi)-ecetsav-metilészter és

40,3 g (0,38 mol) nátrium-karbonát 500 ml vízmentes xilollal készült elegyét visszafolyatás közben 40 órán át forraljuk, állandó keverés mellett. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, szűrjük, a szilárd részt benzollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a bepárolási maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. 34 g (27,8%) cím szerinti metilésztert kapunk.

Analízis eredmények a C22H27CIN2O3 összegképlet alapján :

számított : C=65,60% ; H=6,70% ; N=6,95% ; talált : C=63,87%; H=6,55%; N=6,59%.

Ugyanennek az észternek a következő két savaddíciós sóját is előállítottuk : hidroklorid, olvadáspont: 123—125 °C;

Analízis eredmények a C22H27CIN2O3.2 HC1 összegképlet alapján :

számított : C=55,50% ; H=6,10% ; N=5,89% ;

Cl-= 14,92%;

talált : C=55,20% ; H=6,23% ; N=5,65% ;

Cl- = 13,2%.

dimaleát, olvadáspont: 128—130 °C.

Analízis eredmények a C30H35ClN2On összegképlet alapján :

számított: C=56,70%; H=5,51% ; N=4,41% ; talált: C=57,01% ; H=5,22% ; N=4,45%.

2. példa

Az (I) általános képletü savak (Y=OH) előállítása

2.1. 2-(2- {4-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil}-etoxi)-ecetsav (II. módszer)

16,8 g (0,0417 mol) 2-(2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil] -l-piperazinil}-etoxi)-ecetsav-metilésztert (előállítása az

1.3. példa szerint történik) feloldunk 65 ml abszolút eta-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5