184989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-/difenil-metil/-piperazinil)-ecetsav-származékok előállítására
5 184989 6 II. Az (I) általános képletű savak, amelyek képletében Y hidroxilcsoportot jelent, előállíthatok úgy is, hogy egy 2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-ecetsav egy funkcionális származékát, nevezetesen egy (VIII) általános képletű amidját vagy rövidszénláncú alkilészterét lúgos közegben hidrolizáljuk. A képletben X, X', m a fenti jelentésű, Y' egy —NH2 vagy —OR' általános képletű csoportot jelent, amelyben R' rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent. A hidrolízist egy szervetlen bázis, például nátriumvagy kálium-hidroxid segítségével, vizes vagy vizesalkoholos közegben, például vizes metanolban hajtjuk végre, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatása közötti hőmérsékleten. Az olyan (VIII) általános képletű amidok, amelyek képletében Y' —NH2 csoportot jelent, a fenti 1.1—1.3. módszerek valamelyikével állíthatók elő. Az olyan (VII) általános képletű észterek, amelyek képletében W —OR' csoportot jelent, és az olyan (VIII) általános képletű észterek, amelyek képletében Y' —OR' csoportot képvisel, például a következő eljárásokkal állíthatók elő : a) Egy (II) általános képletű l-(difenil-metil)-piperazint egy (IX) általános képletű omega-halogén-acetáttal reagáltatunk, a D reakcióvázlatnak megfelelően. A képletekben X, X', m a korábban megadott jelentésű, R' rövidszénláncú alkilcsoportot és Z halogénatomot jelent. így R' képviselhet például metil- vagy etilcsoportot, míg Z lehet klór- vagy brómatom. A reagáltatást általában néhány órán át 80—150 °C- on, inert oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, savakceptor, így egy tercier szerves bázis, például trietil-amin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében folytatjuk. b) Másik módszer szerint egy (IV) általános képletű omega-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-alkanol alkálifém-sóját egy (X) általános képletű 2-halogén-ecetsavval reagáltatunk, az E reakcióvázlatnak megfelelően. A képletben R', X, X', m a fenti jelentésű és Me alkálifém-atomot, Z pedig halogénatomot jelent. A (IV) általános képletű alkálifémsó és a (X) általános képletű halogénezett észter reakcióját inert oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa (I) általános képletű amidok előállítása (Y=NH2) 1.1. 2- {2-[4-(Difenil-metil)-l -piperazinil]-etoxi }-acetamid-dihidroklorid 1.1. módszer 37,8 g (0,15 mol) l-(difenil-metil)-piperazin, 27,5 g (0,2 mol) 2-(2-klór-etoxi)-acetamid és 26,5 g vízmentes nátrium-karbonát 120 ml xilollal készült elegyét 4 órán át 90—-120 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 120 ml benzolt adunk a reakcióelegyhez, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szerves fázist híg vizes sósav-oldattal extraháljuk (30 ml tömény vizes sósav-oldat és 100 ml elegye). Az elegyhez 40 ml tömény vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, és a benzolt lepároljuk. A száraz bepárlási maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el, majd hagyjuk kikristályosodni. 73% kitermeléssel 2-{2-[4- -(difeniI-metil)-l-piperazinii]-etoxi}-acetamidot kapunk, melynek olvadáspontja 119—120 °C. A dihidroklorid, amelyet etanolban állítottunk elő, 230 °C-on, bomlás közben olvad. Analízis eredmények a C21H27N302.2 HC1 összegképlet alapján : számított : C=59,15% ; H=6,85% ; N=9,85% ; Cl“ = 16,63%; Talált : C=58,99% ; H=6,80% ; N=9,79% ; Cl" = 16,46%. A következő vegyületeket szintén a fenti eljárással állítjuk elő : 2-{2-[4-(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi-acetamid; kitermelés: 47%, olvadáspont: 111—112 ”C etanolból végzett kristályosítás után. Analízis eredmények a C21H26C1N302 összegképlet alapján : számított : C=65,02% ; H=6,71% ; N= 10,83% ; Cl=9,14%; talált : C=64,59% ; H = 7,00% ; N = 10,82% ; Cl=9,54%. 2-(2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-etoxi)-acetamid; amelyet nyers formában, közel kvantitatív kitermeléssel kapunk, és közvetlenül felhasználhatunk a megfelelő sav előállítására (lásd például a 2.2 példát). 2-(2-{2-[4-(4-kIór-fenil)-l-piperazinil]-etoxi}-etoxi)-acetamid, amelyet nyers formában, közel kvantitatív kitermeléssel kapunk, és további tisztítás nélkül felhasználhatunk a megfelelő sav előállítására (lásd például a 2.2 példát). 2-(2-{4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-acetamid, kitermelés: 54,7%, olvadáspont: 105—107 °C, acetonitrilből végzett átkristályosítás után. Analízis eredmények a C21H26FN302 összegképlet alapján : számított: C=67,90%; H=7,09%; N = 11,31%; talált: C=68,3%; H=7,40%; N = ll,21%. 2-(2-{4-[(2-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-acetamid, kitermelés: 57%, olvadáspont: 129— 130 °C, benzolból végzett átkristályosítás után. Analízis eredmények a C21H26C1N302 összegképlet alapján : számított: C=65,0%; H=6,75%; N=10,8%; Cl=9,4% ; talált: C=66,3%; H=7,0%; H=10,6%; CI=9,7%. • Ennek az amidnak a dihidrokloridját szintén előállítottuk. Ez valamennyi monohidrokloridot is tartalmaz, olvadáspontja pedig, izopropanolból végzett átkristályosítás után 218—220 °C. Analízis eredmények a C2|H26CIN302.2 HCl összegképlet alapján : számított: C=54,72%; H=6,12%; N=9,ll%; Cl" = 15,38% ; Clteljes=23,08% ;' talált: C=55,69%; H=6,52%; N=9,20; Cl- = 11,86% ; Clteljes=20,27%. 2-(2-{4-[(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi)-acetamid-dihidroklorid ; kitermelés : 20%, olvadáspont: 175—176 °C, acetonitrilből végzett átkristályosítás után. Analízis eredmények a C22H29N303.2 HC1 összegképlet alapján : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
