184989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-/difenil-metil/-piperazinil)-ecetsav-származékok előállítására
3 184989 4 V. P ( I I A találmány tárgya eljárás új 2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinilj-ecetsav-származékok, amidjaik és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy —NH2 csoport ; X hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport ; X' hidrogén- vagy halogénatomot jelent, m értéke 1 vagy 2. „Rövidszénláncú alkoxicsoport” alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok maradékát értjük. Ilyen csoport például a metoxi-, etoxi- és propoxicsoport. A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés nemcsak az (I) általános képletű savak vagy amidok gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sóit, így ecetsavas, citromsavas, borkősavas, aszkorbinsavas, sósavas, bróm-hidrogén-savas, kénsavas és foszforsavas sóit jelöli, hanem az (I) általános képletű vegyületek egyéb gyógyászatilag elfogadható sóit, így fémsóit, például nátrium- vagy kálium-sóit, ammónium-sóit, amin-sóit és aminoecetsav-sóit is. Ezek a gyógyászatilag elfogadható sók az (I) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők : 2- {-4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil }-etoxi =- - -ecetsav és dihidrokloridja ; 2-<2-{[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-etoxi>-ecetsav-káliumsó ; 2-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etoxi}-ecetsav és dihidrokloridja ; 2- < 2- {4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-1 -piperazinil}etoxi> -ecetsav és hidrátja. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen antiallergiás, antihisztamin, hörgőtágító és görcsoldó hatásuk érdemel említést. A vegyületek további fontos jellemzője, hogy a szokásos antihisztamin hatású gyógyszereknél megfigyelhető, a központi idegrendszert stimuláló vagy depreszsziót kiváltó másodlagos hatások e vegyületek alkalmazása esetén minimálisak. Ezen kívül e vegyületek értékes érzéstelenítők és gyulladásgátlók és agyi és szív- és érrendszeri elégtelenség esetén is sikerrel alkalmazhatók. H. B. Wright és D. L. Martin [J. med. Chem. 11, 390—391 (1968)] 2-{4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil}-acetamid [olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Y=NH2, X=p-Cl, X'=H, de m=0] hipoklorémiás hatását vizsgálta, a kapott eredmények azonban nem voltak valami biztatóak. Ezen kívül a 763 609 számú belga szabadalmi leírás szerint a 2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-acetamid [olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Y=NH2; X=X'=H, de m=0) diuretikus hatást mutat. Az említett szabadalmi leírás más hasonló acetamidokat is leír, amelyekben az amidcsoport nitrogénatomja helyettesített, és amelyek különféle egyéb gyógyászati hatásokat mutatnak. Az általunk végrehajtott farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy ezeknek az acetamidoknak és a megfelelő savaknak az antiallergiás, görcsoldó és antihisztamin hatása kevéssé jelentős (lásd a farmakológiai adatokat). A) Előállítási eljárás I. Az (I) általános képletű amidok (Y=NH2) több eljárással is előállíthatok. 1.1. Eljárhatunk úgy, hogy (II) általános képletű 1- -(difenil-metil)-piperazin-származékokat az A reakcióvázlatnak megfelelően (III) általános képletű omega-balogén-acetamidokkal reagáltatunk, ahol a képletekben X, X', m a fenti jelentésű és Z halogénatomot jelent. A reagáltatást általában úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet inert oldószerben néhány órán át 80—150 °C-on tartjuk. Az inert oldószer előnyösen egy alifás alkohol, alifás keton, például metil-etil-keton vagy egy aromás szénhidrogén, például toluol vagy xilol. A reagáltatást savakceptor, például szerves tercier bázisok, így például trietil-amin vagy szervetlen bázisok, például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. 1.2. Egy másik változat szerint egy (IV) általános képletű omega-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-alkanol alkálifém-sóját egy (V) általános képletű 2-halogén-acetamiddal reagáltatjuk, a B reakcióvázlatnak megfelelően. A képletekben X, X', m a fenti jelentésű, Z halogénatomot és Me alkálifématomot jelent. A (IV) általános képletű vegyületek alkálifém-sói és az (V) általános képletű halogén-acetamidok reagáltatását inert oldószerben, például toluolban, xilolban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A reakcióban használt alkálifémsók előállíthatok in situ úgy, hogy az egy alkalmas omega-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-alkanolt egy alkálifém-hidriddel, általában nátrium-hidriddel reagáltatunk, inert oldószerben, így toluolban, xilolban vagy dimetil-formamidban. A (IV) általános képletű alkoholok (Me=H) előállítását a 2 899 436 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. 1.3. Eljárhatunk úgy is, hogy ammóniát egy 2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-ecetsav egy funkcionális származékával, nevezetesen halogenidjével vagy rövidszénláncú alkil-észterével reagáltatunk, a C reakcióvázlat szerint. A képletekben X, X', m a korábban megadott jelentésű, W halogénatomot vagy egy —OR' csoportot jelent, ahol R' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Halogénatomként például klór- vagy brómatom szerepelhet, míg az alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport lehet. Ha W halogénatomot jelent, az (I) általános képletű savakat (Y=OH) állítjuk először elő a következőkben ismertetendő II. módszerrel, majd ezeket az ilyen típusú vegyületek esetében jól ismert módszerekkel a megfelelő halogenidekké alakítjuk. Ezután az így kapott savhalogenideket inert oldószerben ammóniával reagáltatjuk. Ha W —OR' csoportot jelent, először egy (VII) általános képletű észtert állítunk elő a következőkben ismertetendő módszerek egyikével. Ezután ezt az észtert inert oldószerben ammóniával reagáltatjuk, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon. Ez a reakció katalizátor, így például nátrium-metoxid jelenlétében is végrehajtható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
