184988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinin előállítására
11 184988 12 ziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 125—126 °C-on olvad. Kitermelés : mintegy 68%. d) 3,0 g (R,S)-3-(benziIoxikarboniloxi)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont 60 ml tetrahidrofuránban 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon dietiléteres elkeverés után 125—126 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 92%. 4. példa a) 4,3 g (R)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 80 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 20,0 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. Ezután az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 200 percen át 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez jeget adunk, majd a pH-t 25%-os sósavval 1,4-re állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel ionmentesre mossuk, szárítjuk és 90 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Etilacetátos eluálás után csaknem tiszta (R)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat kapunk, mely acetonitriles átkristályosítás után 139—140 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 55%. b) 5,0 g (R)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amiríoj-2-hidroxi-vajsav és 0,70 g nátrium-trifluoracetát 30 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét keverés közben 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal háromszor kirázzuk és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. Az (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2- -oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot vízmentes metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal elegyítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kapott (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 164—166 °C-on olvad; [«]“= +143°; [a]f®6= + 177°; [«]f65=+8660 (c=l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 57%. c) 2,20 g (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 60 ml tetrahidrofuránban 1,80 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (R)-l-(3- -hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 129—131 °C-on olvad; [ot]^°= +175°; [a]|°6=+216°; [«]^6=+451° (c=l,0, kloroform). Kitermelés : mintegy 90%. 5. példa a) 5,06 g (S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 130 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 15,5 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. Az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 180 percen át 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, jéggel elegyítjük és 25%-os sósavval pH=l,4 értékre savanyítjuk. Az elegyít etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot 240 ml metilén-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló oldha tatlan (S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amíno]-2- -h droxi-vajsavat szűrjük. A termék acetonitriles átkristályosítás után 138—140 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 60%. b) 6,5 g (S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és 1,0 g nátrium-trifluoracetát 40 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét 48 órán át vkszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot toluollal háromszor kirázzuk, majd a toluolt vákuumban ledesztil áljuk. Az (S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3 pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot 40 mi vízmentes metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és metanollal mossuk. A kapott (S> 1 -(3 -benziIoxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidi ion metanolos átkristályosítás után 166—167 °C-on ol/ad; MU’= —146°; [a]f46=-180°; [ag“5=-879° (c = l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 58%. c) 2,40 g (S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 100 ml tetrahidrofuránban 2,00 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszfeiikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetá -dietiléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott (S)-l -(r--hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 131—132 °C-on olvad; [aß0 = -180% [a]“6=~223°; [a“s=—464° (c=l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 83%. 6. példa Alábbi összetételű, l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3- -hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk : Komponens Mennyiség, mg/tabletta Hatóanyag (finomraőrölt) 25 Tejcukor (porított) 180 Knkoricakeményítő (fehér) 275 Polivinilpirrolidon 15 M rgnézium-sztearát 5 Összsúly : 500 mg \ finomraőrölt hatóanyagot, a porított tejcukrot és a fehér kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket szitáljuk, majd vizes polivinilpirrolidonoldattal megnedvesítjük, gyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakemcnyítőt és a magnézium-sztearátot szitáljuk, összekeverjük, majd a keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk. 5 10 15 20 25 30 35 40] 45 50 55 60 65 7
