184988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinin előállítására
9 184988 10 A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változásának megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonó anyagokat vagy aníioxidánsokat, ill. gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket — mint már említettük — agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére, pl. agyi sérülések esetében, a geriátriában, alkoholizmusnál stb. alkalmazhatjuk. Az (I) képletű vegyület dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset összes körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10 mg és kb. 2500 mg közötti érték, azonban szükség esetén a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 4,3 g (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 80 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 2,0 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 180 percen át 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez jeget adunk és a pH-t 25%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, porítjuk, majd 800 ml metilén-kloridot adunk hozzá és az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrlet bepárlásával további mennyiségű (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat kapunk. Op. : 140—141 °C. Kitermelés : mintegy 84%. b) 4,0 g (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és 0,55 g nátrium-trifluoracetát 24 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét 48 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal négyszer kirázzuk és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. Az (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracctátot tartalmazó maradékot vízmentes metanolban 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal és vízzel elegyítjük. A kiváló oldhatatlan (R,S)-l-(3-benziloxi-4- -metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont szűrjük, op. : 182—183 °C, A szűrlet szerves fázisából további menynyiségű, azonos olvadáspontú terméket izolálhatunk. Kitermelés : mintegy 70%. ej 1,8 g (R,S)-l-(3-benziIoxi-4-metoxi-benzoil)-3- -hidroxi-2-pirrolidinont 70 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietiléterrel szobahőmérsékleten elkeverjük. A kiváló terméket szűrjük. A kapott (R,S)-l-(3-hidroxi-4- -metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 131—132 °C- on olvad. Kitermelés: mintegy 91%. 2. példa a) 4,6 g (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amíno]-2-hidroxi-vajsav és 12 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal hatszor kirázzuk és vákuumban bepároljuk. A kapott (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát 140—141 °C-on olvad. Kitermelés : mintegy 94%. b) 4,60 g (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2- -oxo-3-pirrolidiniI-acetátot 100 ml ecetsavban 2,0 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletből az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R,S)-1 -(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát 141—142 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 75%. c) 0,50 g porított (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát és 20 ml 0,05 molos kálium-nátrium-foszfát-puffer (pH=6,61) oldatához 1710 egység észteráz-enzimet adunk. Az elegyet 195 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet további 135 percen át szobahőmérsékleten keverjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk. A vizes rétegeket etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékból kétdimenziós vékonyrétegkromatográfiásan (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoiI)-3-hidroxi-2-pirrolidinont mutatunk ki. Kitermelés : mintegy 20—35%. 3. példa a) 6,0 g (R,S)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 120 ml piridinben oldunk, majd 0—5 °C-on 24 ml klór-hangyasav-benzilésztert adunk hozzá, a reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot toluollal elkeverjük és újrabepároljuk. A maradékot etilacetát és.víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és a vizes fázisokat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot 700 ml dioxánban forralás közben oldjuk, az oldatot +5 °C-on állni hagyjuk. A kapott (R,S)-3- -(benziloxikarboniloxi)-2-pirrolidinon 81—82 °C-on olvad. Kitermelés : mintegy 79%. b) 5,0 g (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-2-pirrolidinont tetrahidrofuránban trimetil-klór-szilánnal és trietilaminnal szililezünk. A kapott (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-l-trimetilszilil-2-pirrolidinon 56—58 °C-on olvad, Kitermelés : mintegy 86%. c) 3,30 g (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi-l-trimetilszilil-2-pirrolidinont 2,97 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloriddal elegyítünk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő trimetil-diklór-szilánt 100 °C-os olajfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist aktív szénnel kezeljük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-l-(3-ben-5 10 15 20 25 30 35 40 ‘15 30 55 60 65 6
