184988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinin előállítására
3 184988 4 Találmányunk egy pirrolidin-származék, közelebbről az (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállítására vonatkozik. Az (I) képletű új vegyidet értékes farmakodinamíkai tulajdonságokkal rendelkezik. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon és az e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények betegségek gyógyítására, illetvemegelőzésére, illetve az egészség megjavítására, különösen agyi elégtelenség gyógyítására, illetve megelőzésére, illetve a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyület egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Találmányunk az (I) képletű vegyület optikailag egységes enantiomer formáinak és ezek keverékeinek (különösen a racemát) előállítására egyaránt kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű pirrolidin-származékból (mely képletben R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 hidrogénatomot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport ; vagy R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített I—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport) a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban lévő védőcsoport(ok) a molekula más részeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolítható védőcsoport(ok) lehet(nek). A (II) általános képletű kiindulási anyagokban lévő védőcsoportot, illetve -csoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Az alkalmazandó módszer az eltávolítandó védőcsoporttól függ és természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a védőcsoport eltávolítása a molekula más részeinek károsodása nélkül szelektíven történjék. A (II) általános képlet egyrészről a (Ila) általános képletű vegyületeket (mely képletben R12 jelentése védőcsoport), másrészről a (Ilb) általános képletű vegyületeket (mely képletben R21 jelentése védőcsoport), továbbá a (IIc) általános képletű vegyületeket (mely képletben R12 és R21 jelentése védőcsoport) foglalja magában. Az R12 helyén lévő védőcsoport pl. könnyen lehasítható alkil- vagy aralkilcsoport (pl. helyettesített tritilcsoport, mint pl. p-metoxi-tritil-, p.p'-dimetoxi-tritilvagy p,p',p"-trimetoxi-tritil-csoport stb.), könnyen lehasítható fémorganikus csoport (különösen valamely trialkil-szilil-csoport, pl. trimetil-szilil-csoport stb.), könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsoport port (pl. tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidro-pirán-4-il-csoport stb.), könnyen lehasítható acilcsoport (pl. acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benziloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, tribrómetoxikarbonil-, benzoil-formil-csoport stb.) lehet. A fentiekben tárgyalt R12 védőcsoportot az irodalomban leírt, a szakember által jól ismert módszerekkel távolíthatjuk el. így pl. a mono-, di- és trimetoxi-tritil- Cioportot 80%-os ecetsavval szobahőmérsékleten történő kezeléssel, a trimetil-szilil-csoportot híg sósavban tetrahidrofuránban vagy más oldószerben való reagáltatással, a tetrahidro-pirán-2-il- és a 4-metoxi-tetrahidro-pirán-4-il-csoportot enyhén savas körülmények között (pl. Ó,1 n sósavval), az acetilcsoportot észterázenzimmel, a klór-acetil-csoportot tiokarbamidos-piridines kezeléssel, a trifluor-acetil-csoportot metanollal, a metoxi-acetil- és fenoxi-acetil-csoportot metanolos ammóniával, a benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében), a triklóretoxikarbonil- és tribrómetoxikarbonilcsoportot cinkkel és rézzel jégecetben szobahőmérsékleten történő kezeléssel, míg a benzoil-formil-csoportot vizes piridinnel szobahőmérsékleten történő reagáltat ássál hasíthatjuk le. Az R21 helyén lévő védőcsoport pl. könnyen lehasítható alkilcsoport (pl. tercier butilcsoport), könnyen lehasítható aralkilcsoport (pl. benzilcsoport stb.), könyriyen lehasítható fémorganikus csoport (különösen valamely trialkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport stb.), könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsoport (pl. tetrahidropiran-2-il-csoport stb.), könnyen lehasítható acilcsoport (pl. fluorén-karbonil-, benziloxi-karbonil-, triklóretoxikarbonil-, tribrómetoxikarbonilcsoport stb.) lehet. Az R21 helyén lévő, fent említett védőcsoportokat az irodalomban leírt és a szakember által jól ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében), a tercier butil-, trimeúl-szilil- és a tetrahidro-pirán-2-il-csoportot enyhén savas vizes kezeléssel, a fluorén-karbonil-csoportot UV- besugárzással, a triklóretoxikarbonil- és tribrómetoxikarbonil-csoportot metanolos melegítéssel vagy cinkkel és rézzel jégecetben történő kezeléssel hasíthatjuk le. (II) általános képletű kiindulási anyagként pl. egy rlábbi vegyületet alkalmazhatunk : l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát (A) ; l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon (B) ; 3-(benziloxikarboniloxi)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon (C) ; l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetát (D) és l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát (E). Az (A) jelzésű vegyület R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (Ha) képletű vegyület, melyet észterázenzimmel történő kezeléssel alakíthatunk az (I) képletű vegyületté. A (B) jelzésű vegyület R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyület, melyet katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) alakíthatunk az (I) képletű vegyületté. A (C) jelzésű vegyület R12 helyén benziloxikarbonil- és R21 helyén benzilcsoportot, a (D) jelzésű vegyület R12 helyén trifluoracetil- és R21 helyén benzilcsoportot, míg az (E) jelzésű vegyület R12 helyén acetil- és R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyület. Ezeket a vegyületeket a két védőcsoport egy lépésben történő lehasításával alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté (pl. katalitikus hidrogénezéssel, elő5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
