184988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinin előállítására
5 184983 6 nyösen szénre felvitt palládium jelenlétében). A (D) jelzésű vegyületet két lépésben alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté ; így pl. először a trifluoracetil-csoportot hasítjuk le metanolos kezeléssel, majd a kapott (B) jelzésű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) alakítjuk az (I) képletű vegyületté. Az (E) jelzésű vegyületet szintén két lépésben alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté pl. oly módon, hogy előbb a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) eltávolítjuk, majd a kapott (A) jelzésű vegyületet észteráz-enzimmel történő kezeléssel alakítjuk az (I) képletű vegyületté. A szakember a molekulában lévő védőcsoportok és az eltávolításukra szolgáló módszerek ismeretében minden további nélkül el tudja dönteni, hogy a (IIc) általános képletű kiindulási anyagoknak az (I) képletű vegyületekké történő átalakítása egy vagy két lépésben történjék-e. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Az R1 és R2 helyén egyaránt védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket — azaz a (IIc) általános képletű vegyületeket — pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű pirrolidin-származékot (mely képletben R12 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben acilezünk, azaz a (III) általános képletű vegyületek I-helyzetében lévő hidrogénatomot megfelelő helyettesített benzoilcsoportra cseréljük le. A reakciót önmagukban ismert acilezési módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként a (IV) általános képletű karbonsavak (mely képletben R21 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékait alkalmazhatjuk, előnyösen egy reakcióképes imidazolidot vagy halogenidet (pl. 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloridot). Az acilezésnél célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet előbb az 1- helyzetű nitrogénatomon lévő hidrogénatom elvonására képes bázissal (pl. butil-lítiummal) kezeljük, majd a (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) képletű vegyületet az 1-helyzetben könnyen lehasítható csoportot (pl. egy trialkil-szilil-csoportot, pl. 1-trimetil-szilil-csoportot) hordozó reakcióképes származéka alakjában alkalmazzuk ; ez esetben az R12 védőcsoport természetesen csak olyan védőcsoport lehet, mely az acilezés körülményei között nem alakul át. A (III) általános képletű vegyületeket pl. 3-hidroxi-2- -pirrolidinonból, a kívánt védőcsoport bevitelével állíthatjuk elő. A védőcsoport bevitele önmagukban ismert módszerekkel, az adott védőcsoporttól függően történik. így pl. a benziloxikarbonil-csoportot klór-hangyasav-benzilészterrel vihetjük be. Bizonyos (III) általános képletű vegyületeket továbbá 4-amino-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatunk, éspedig egy lépésben, a gyűrűzárás és a kívánt védőcsoport bevitele útján. így pl. a 3-(trimetilszililoxi)-2-pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-2-hidroxi-vajsavat kevés trimetil-klór-szilán jelenlétében hexametil-diszilazánnal reagáltatunk, vagy bisz-(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy bisz-(trimetil-szili!)-acetamiddal hozunk reakcióba. A (IIc) általános képletű vegyületeket továbbá az (V) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk (mely képletben R21 jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületek előállítása egyébként 4-amino-2-hidroxi-vajsavnak egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával — pl. 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloriddal — történő acilezésével történik. így pl. az (V) általános képletű 4- -[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és ecetsavanhidrid reakciójakor a gyűrűzárás és a védőcsoport bevitele egy lépésben játszódik le, és R21 helyén benzilcsoportot és R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyületet kapunk. A 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat vagy más (V) általános képletű vegyületeket továbbá más reaktánsokkal — pl. klór-ecetsavanhidriddel, metoxi-ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, hexametil-diszilazánnal stb. — történő kezeléssel is egy lépésben a megfelelő, R21 helyén a felhasznált reaktánstól függően klór-acetil-, metoxi-acetil-, trifluor-acetil-, ill. trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületeknek védett hidroxilcsoportot tartalmazó származékait a megfelelő (IIc) általános képletű vegyületekké ciklizálhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek fent említett származékait a megfelelő védőcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó, önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállítható 4-amino-2-hidroxi-vajsav-származékokból kiindulva állíthatjuk elő oly módon, hogy az aminocsoportot egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával acilezzük. A (TIa) és (Ilb) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IIc) általános képletű vegyület két védőcsoportja közül az egyiket eltávolítjuk, így pl. a korábbiakban említett (E) jelzésű vegyületet (R12 helyén acetilcsoportot és R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyület) szénre felvitt palládium jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel az (A) jelzésű vegyületté [R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyület] alakíthatjuk. A (D) jelzésű vegyületet [R12 helyén trifluoracetilcsoportot és R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (ITc) általános képletű vegyület] metanolos kezeléssel a (B) jelzésű vegyületté [R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) általános képletű vegyület] alakíthatjuk. A két védőcsoport és a lehasításukra rendelkezésre álló módszerek alapján a szakember minden további nélkül meg tudja állapítani, hogy egy adott (IIc) általános képletű vegyület két védőcsoportja közül az egyik védőcsoport a másik károsítása nélkül szelektíven eltávolítható-e és ha igen, úgy a megfelelő (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyület keletkezik-e. A (II) általános képletű vegyületek az 5-tagú heterocikius 3-heIyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A (II) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyai meghatározzák a belőlük előállítható (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2- -pirrolidinon sztereokémiáját. A (II) általános képletű vegyületek 5-tagú gyűrűje 3-helyzetének sztereokémiái viszonyait pedig a (II) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott előtermékek és/vagy módszerek határozzák meg. Az optikailag aktív vagy racém (I) képletű 1 -(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállításához szükséges körülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. így pl- (R)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy (R)-4- -amino-2-hidroxi-vajsavat 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
