184983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolin előállítására
3 184983 4 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon előállítására. Ez a vegyület különösen értékes közbülső termék a jelentős antimaláriás tulajdonságokkal bíró 7-klór-4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin vagy klorokin előállításához. Ismeretes elsősorban az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírásból, hogy a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4- -kinolinon előállítására 3-(m-klór-anilin)-propionsavat polifoszforsawal 100 °C körüli hőmérsékleten ciklizálnak. Ennek az eljárásnak az a kényelmetlen hátránya, hogy elegyhez vezet, amelyben az 5-klór-l,2,3,4- -tetrahidro-4-kinolinon és a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4- -kinolinon gyakorlatilag egyenlő arányban van, és a további feldolgozáshoz az alkotórészeket szét kell választani. Az is ismert a 806 715 számú francia szabadalmi leírásból, hogy a nitrogénatomon szubsztituálatlan 3- -aril-amino-propionitrilt alumínium-klorid jelenlétében ciklizálják, és a ciklizáció megvalósítható más szerek, például bór-trifluorid, alumínium-bromid, a titán, ón, arzén és antimon halogenidjei, foszfor-oxihalogenid (POCl3) vagy vas-klorid, valamint halogénezett hidroxisavak vagy kénsav jelenlétében is. Megállapítottuk — és ez találmányunk tárgya —, hogy az I képletű 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon jó kitermeléssel és gyakorlatilag az 5-klór-izomertől mentes formában állítható elő 3-(m-klór-anilin)-propionsavnak óleumban 0 és 40 °C között való ciklizálásával, majd a kapott II általános képletű aromás szulfonsavnak — n értéke 1 vagy 2 — híg kénsavval 120 és 180 °C között való deszulfonálásával. A 3-(m-klór-anilin)-propionsav ciklizálását előnyösen 20% kén-trioxidot tartalmazó óleumban végezzük, de lényegesen töményebb óleum (70%-os) is használható, ugyan az utóbbi esetben az eredmények általában kevésbé kielégítőek. Különösen előnyös, ha a 3-(m-klór-anilin)-propionsav koncentrációja az óleumban a reakció kezdetekor 10 s/tf.% körül van. Ha 20%-os óleumot alkalmazunk, akkor a kén-trioxid koncentrációja lényegében 4,7 mol/liter, és a kén-trioxid és a 3-(m-klór-anilin)-propionsav moláris aránya körülbelül 9. Még jó eredményeket érhetünk el, ha a 3-(m-klór-anilin)-propionsav koncentrációja nagyobb (20 s/tf.%) és a kén-trioxid és a 3-(m-klór-anilin)-propionsav moláris aránya lényegesen kisebb, például 5 körül van. A 3-(m-klór-anilin)-propionsav ciklizálását előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten 12—16 óra alatt hajtjuk végre. Jó kitermelést érhetünk el akkor is, ha alacsonyabb hőmérsékleten, például 0 "C-on dolgozunk, de a reakcióidő ebben az esetben lényegesen hosszabb, például 60—70 óra. A deszulfonálást a reakcióelegynek vízzel való hígítása után 120 és 180 °C között való melegítéssel hajthatjuk végre. Ha a kénsav koncentrációja a reakcióelegyben 70% körül van, akkor a deszulfonálás befejeződik körülbelül 30 perces 145 °C-on való melegítés után; ha a koncentráció 55% körüli, akkor a melegítés 8—20 óra hosszat, előnyösen 16 óra hosszat tart ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegytől a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont vízzel való hígítás után szokásos módszerekkel, például megfelelő szerves oldószerrel, így metilén-kloriddal vagy klór-benzollal való extrahálással különíthetjük el. A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont klorokinná 4dietil-amino-l-metil-butil-aminnal levegő jelenlétében való kondenzálással alakíthatjuk át W. S. Johnson és B. G. Buell [J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952)] módszere szerint. A kiindulási anyagként használt 3-(m-klór-anilin)-propionsavat m-klór-anilin és akrilsav reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót vízben 90 és 100 °Ç között játszatjuk le az akrilsavra vonatkoztatott m-klór-anilin felesleggel. A reakció időtartama 1 óra körül van. A következő példákban — korlátozás szándéka nélkül — szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását. 1. példa Keverővei, felszálló hűtővel és argongáz bevezető csonkkal felszerelt 250 ml-es háromnyakú lombikot 20 °C-on szabályozott hőmérsékletű fürdőbe helyezünk. A készüléket argonnal kiöblítjük és beletöltünk 188 g 20%-os óleumot (0,470 mól kén-trioxidot és 1,534 mól kénsavat tartalmaz). Ezután 30 percig keverjük, hogy felvegye a 20 °C-ot. Ezután kis részletekben 5 perc alatt hozzáadunk 10,146 g (5,086- 10-2 mól) 3-(m-klór-anilin)-propionsavat. Az elegy hőmérséklete 24,5 °C-ra emelkedik, majd 10 perc alatt 20 °C-ra csökken A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután 88,6 g jégre öntjük úgy, hogy a hőmérséklet a 25 °C-ot ne haladja meg. Ezután az oldatot argongáz alatt 30 percig 138— 140 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 420 g jégre öntjük. A kapott sárga oldatot 100 ml metilén-kloriddal, majd 5 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Gumiszerű oldatlan anyagot szűrünk ki. A metilén-kloridos oldatot 2 ízben 25 ml telített nátrium-klorid oldattal, majd 7 ízben 25 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és végül 5 ízben 25 ml telített nátriumkarbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, végül szűrjük. Az oldószer elpárologtatása után 7,535 g 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk kristályos termék alakjában, amely 133 °C-on olvad. (Kofler-blokkon.) Az átalakulási arány 100% és a kitermelés 81,6%. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal az 5-klórizomer tartalom 2,5%-ra becsülhető. A 3-(m-kIór-anilin)-propionsav kiindulási anyag a következő módon állítható elő : 50 g (0,392 mol) m-klór-anilin és 14,1 g (0,195 mol) akrilsav elegyét 25 ml desztillált vízben nitrogéngáz alatt egy óra hosszat 95 °C-on keverjük. Lehűlés után a vizes fázist leöntjük. A szerves réteget 3 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, 100 ml éterrel hígítjuk, majd 100 és 200 ml 2 n nátrium-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes, bázikus kivonatokat egyesítjük és 4 ízben összesen 300 ml éterrel mossuk. A különböző éteres kivonatokat egyesítjük, 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 24,7 g kromatográfiásan tiszta m-klór-anilint nyerünk vissza. Az előzőleg elválasztott vizes, bázikus kivonatokat 3, 5 pH-értékre savanyítjuk 20 ml tömény sósavval. A kivált olajat elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml benzollal extraháljuk. Az elválasztott olajat és a benzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
