184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
11 184981 12 kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Nyers l-[2- -(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-pirrolidint kapunk. A fenti termékből preparatív gázkromatográfiás módszerrel 2 m hosszú, 40 mm átmérőjű, 4% Carbowax 20M-el (polietilénglikol) töltött oszlopon (hordozóanyag: Chromosorb G NAW, diatomaföld) 220 C°-os kemencehőmérsékleten, hélium hordozógáz alkalmazása mellett tiszta l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. Op. : 58— 60 C°. Kitermelés : 0,58 g (39%). 3. példa a) 1,0 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát —70 C°-on 6,8 ml kb. 1,4 molos hexános n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 60 percen át —70 C°-on keverjük, majd —30 C°-on 1,1 g 2-(klór-etil)-pirrolidinnek 2,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és 1 órán át —30 C°on. majd 3 órán keresztül 0—5 C°-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist 10 g alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárga olaj alakjában nyers l-[2-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. A kapott terméket az 1. h) példában leírt módon tisztítjuk, majd az 1. i)—1.1) példában ismertetett módon továbbalakítva tiszta l-[2-(4,5,10,l 1-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. 4. példa a) 58,3 g dibenzoszuberán és 750 ml tetrahidrofurán oldatát keverés közben argon-atmoszférában jéghűtés közben kb. 10 C°-ra hűtjük, majd 190 ml kb. 2 molos hexános butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. A sötétvörös reakcióoldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kb. 10 C°-ra hűtött reakcióoldaton 15 percig etilén-oxidot vezetünk át, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és további 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 300 ml jéghideg 3 n sósavba öntjük és 2x2 liter éterrel kirázzuk. A szerves extraktumokat 500 ml 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3x50 ml pentánnal felfőzzük. Sárgás viszkózus olaj alakjában 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5- -etanolt kapunk, Rf=0,25 (9 : 1 arányú toluol-etilacetát elegy, kovasavgél). bj 80,0 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanol, 195,7 ml vízmentes etanol, 2,0 liter vízmentes tetrahidrofurán és 3,2 liter desztillált ammónia elegyéhez — 30 C° és —31 C° közötti hőmérsékleten argonatmoszférában keverés közben 25,09 g nátriumot (3—4 darab) adunk. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet kb. 10 percen át keverjük, majd részletekben összesen 60 g ammónium-kloridot adunk hozzá. Az ammónia eltávolítása után visszamaradó szuszpenziót 3 x 800 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk. A vizes extraktumokat 2 x 1,5 liter éterrel kirázzuk. A szerves fázisokat 800 ml vízzel mossuk, egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában nyers 4,5,10,11 -tetrahidro-1 H-dibenzo[a ,d]cikloheptén-5-etanolt kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználunk. c) 87,5 g nyérs 4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanol, 103,7 g p-toluol-szulfonil-klorid, 7,2 g benzil-trietil-ammónium-klorid és 1440 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 664 g nátrium-hidroxid és 996 ml víz oldatát adjuk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 liter jegesvízzel elegyítjük és 3 liter metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves extraktumokat vízzel semlegesre mossuk. A visszamaradó vizes kivonatokat 3,2 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot toluolból négyszer átkristályosítjuk. A kapott tiszta 2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5-il)-etil-p-toluol-szuífonát 150—151 C°-on olvad. d) 59,8 g 2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-p-toluolszulfonát és 180 ml pirrolidin szuszpenzióját szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 2í órán át keverjük. A reakcióelegyet jég és 300 ml víz elegyébe öntjük és 2x 1,2 liter desztillált éterrel kirázzuk. A szerves extraktumokat 2 x 400 ml vízzel és kevés jéggel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2x100 ml vízmentes toluolban felvesszük és a képződő oldatokat mindig bepároljuk. Állás közben kristályosodó olaj alakjában l-{2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. Op.; 56— 57 C°. Az olvadáspont pentános átkristályosítás után 62 C°-ra emelkedik. Kitermelés: 44,2 g (99%). e) Az 1 .j) példában ismertetett eljárással analóg módon a fenti bázisból l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin-maleátot állítunk elő. Op.: 129—130 C°. 5. példa a) 35,6 g lítium-alumínium-hidrid és 1,5 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben 0 C°-on argon-atmoszférában 90 perc alatt 237 g 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a ,d]cikloheptén-5-ecetsav és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, egymás után 35,6 ml vizet, 35,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 106,8 ml vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót 2 liter tetrahidrofuránnal többször mosva szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 500-500 ml toluolban háromszor felvesszük; a kapott oldatokat minden felvétel után újrabepároljuk. Lassan kristályosodó olaj alakjában tiszta 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanolt kapunk. b) A kapott terméket a 4. b)—4. d) példában ismertetett eljárással analóg módon l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-1 H-dibenzo[a ,d]ci kloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidinné alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
