184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
13 184981 14 6. példa a) 39 g nátrium és 850 ml vízmentes etanol 10 C°-ra hűtött oldatához argon-atmoszférában keverés közben 60 perc alatt 208,2 g dibenzosuberon és 600 ml vízmentes etanol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 60 percen át 10 C°-on keverjük, majd 5 perc alatt 318 g trietil-foszfono-acetát és 400 ml etanol oldatát (Hornerreagens) adjuk hozzá. A reakcióelegyet 261 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a 24., 101., 173. és 197. óra után 85-85 ml Horner-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot jég és 500 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet 3 x 1 liter hexánnal kirázzuk, a szerves kivonatokat 500 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 250 ml alacsony forráspontú petroléterböl kristályosítjuk. A kapott kristályos 10,1 l-dihidro-5-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén-ecetsav-etilészter 54 C°-on olvad. b) 516,8 g 10,ll-dihidro-5-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén-ecetsav-etiIésztert 1,5 liter etanolban 51,7 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson 48 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ecetsav-etilésztert kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználunk. c) 513,2 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ecetsav-etilésztert 130 g kálium-hidroxid, 900 ml metanol és 300 ml víz oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jég és 1,5 liter víz elegyébe öntjük és éterrel egyszer extraháljuk. A szerves fázist 1 x 500 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 300 ml 50" óos kénsavval megsavanyítjuk és 2x3 liter éterrel kirázzuk. Az éteres cxtraktumokat 1 liter vízzel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermék tetrahidrofurán-hexán elegyből történő átkristályosítása után nyert 10,11- -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ecetsav 163—165 C°-on olvad. Az anyalúg vákuumban történő bepárlásával 163— 165 C°-on olvadó második generációt nyerünk. el) 446,4 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ecetsav és 2,2 liter tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához keverés közben argon-atmoszférában részletekben 87,0 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 90 perc alatt 10 C°-os hőmérsékleten 290 ml frissen desztilláltbór-trifluorid-éterát és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 0 C°-ra hűtjük és 30 perc alatt részletekben 400 ml metanollal elegyítjük. Ezután 15 percen át 0 C°-on, majd 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot jég és 1 liter víz elegyébe öntjük, 3x2 liter éterrel extraháljuk, a szerves extraktumokat egymás után 1 liter 1,5 n sósavval, 1 liter 1,5 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 liter vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát lelett szárítjuk és bepároljuk. Állás közben lassan kristályosodó olaj alakjában 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanoIt kapunk. e) Az előző bekezdés szerint előállított terméket a 4. b)—4. d) példában ismertetett eljárással analóg módon I -[2-(4,5,10,l l-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidinné alakítjuk. 7. példa a) 160,36 g 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5-ecetsav-etilészter és 1 liter vízmentes toluol jegesvízzel hűtött oldatához argon-atmoszférában keverés közben 1 óra alatt hűtés közben 1120 ml 20 térfogat%os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A reakció-oldatot 16,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 20 ml vízmentes metanollal óvatosan elegyítjük, további 30 percen át keverjük és erős hűtés közben 1,5 liter 3 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 1 liter vízzel mossuk; a savas vizes fázist 2x2 liter éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat 1 liter vízzel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes toluolban felvesszük, a kapott oldatot szárazrapároljuk, majd a maradékot 200 ml vízmentes toluolban ismét felvesszük és az oldatot újra szárazrapároljuk. Állás közben lassan kristályosodó olaj alakjában 10,11- -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5-etanolt kapunk. b) Az a) bekezdés szerint előállított terméket a 4. b)—4 el) példában ismertetett eljárással analóg módon l-{2-(4,5,10,l l-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cik!ohepten-5-il)-elil}-pirrolidinné alakítjuk. 8. példa Szárazjegeshűtővel, hőmérővel, plalinalemez-anóddal és -katóddal (mindkettő 2,5 x 2,5 cm felületű, távolság 2 cm) és levehető fedéllel ellátott ötnyílású 100 ml-es üvegedénybe 2,0 g l-[2-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidint és 2,5 g lítium-kloridot mérünk be. A készüléken 20 percig nitrogént vezetünk át, majd szárazjeges-alkoholos fürdőbe helyezzük, a szárazjegeshűtőbe szárazjeget töltünk és a készülékbe mágneses keverővei történő keverés közben nyomásálló tartályból közvetlenül 70 g metil-amint desztillálunk be. A készülékbe 2 amperes áramot vezetünk, a feszültséget 44 voltra állítjuk be. A katód azonnal mélykék színt vesz fel. A hőmérsékletet —10 C°-on tartjuk. Az áramot 3000 amper árammennyiség áthaladása után leállítjuk (ez a teljes átalakuláshoz elméletileg szükséges árammennyiség 230%-ának felel meg), a reakció-oldatot 50 C°-on enyhe vákuumban bepároljuk. A maradékot néhány percen át ultrahangos fürdőben hexánnal digeráljuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint az 1. j—1. I) példákban foglaltak szerint tisztítjuk. 9. példa Ebben a példában l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidin-maleátot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását ismertetjük. A kapszulák összetétele a következő : 5 !0 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 8
