184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
9 184981 10 hagyjuk, majd a kiváló kristályokat leszűrjük. A kapott 1 -[(10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cíkloheptén-5-iI)-acetil]-pirrolidin 130—131 C°-on olvad. Az anyalúgból második generációként 128—130 C3-on olvadó amidot kapunk. h) 28,5 g lítium-alumínium-hidrid és 300 ml vízmentes dioxán oldatát argon-atmoszférában keverés közben 75 perc alatt 230 g l-[(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-acetil]-pirrolidin és 700 ml vízmentes dioxán oldatával cseppenként elegyítjük, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben. Az adagolás befejeződése után 10 perccel a reakcióelegyet kb. 10—15 C°-ra hűtjük, a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 200 ml etilacetát óvatos hozzáadásával megbontjuk, miközben a hőmérséklet kb. 40 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet kb. 10 C°-ra hűtjük és erős keverés közben kb. 250 ml víz lassú becsepegtetésével hidrolizáljuk. Az elegyet szűrjük, a szűrőn lévő anyagot kb. 200 ml kloroformmal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 1 liter éterben felvesszük és egymás után 300 ml és 150 ml 2 n sósavval és 2x 100 ml vízzel kirázzuk. A savas vizes fázist jéghűtés közben kb. 100 ml 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és egymás után 500 ml és 2x300 ml hexánnal kirázzuk. A szerves extraktumokat 2x250 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 2x250 ml desztillált vízzel mossuk, spatulahegynyi aktívszén jelenlétében magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban 40 C°-on szárítjuk. Lassan kristályosodó sárga olaj alakjában l-[2--(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. Op. : 51—53 C°. A nyers bázist argon-atmoszférában Hickmann-feltéten 163—165 C°on (0,09 Torr) ledesztilláljuk. A kapott tiszta anyag 53,8 54 C°-on olvad. i) 2,6 liter vízmentes ammónia és 1,6 liter vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez —50 C°-on argon-atmoszférában 10,4 g lítiumot adunk. A mélykék oldatot 2,5 perc múlva erős keverés közben —50 C° és —43 C° közötti hőmérsékleten 6 perc alatt 150 g l-[2-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin és 351 g tercier butanol 1,8 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett, —50 C°-ra előhűtött oldatával elegyítjük. Az adagolás befejeződése után a sötétkék reakcióelegyet —43 C° és —39 C° közötti hőmérsékleten elszíntelenedésig keverjük (kb. 10 perc). További 2 perc múlva 12,0 g nátrium-benzoátot adunk hozzá, majd az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot 6x500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott világosbarna olajat 500 g alumínium-oxidot (IT. aktivitási fok, semleges) tartalmazó oszlopon kromatografáljukés benzollal eluáljuk. Világossárga, állás közben lassan kristályosodó olaj alakjában nyers l-[2-(4,5,10,l 1-tetrahidro-1 H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidint kapunk. Kitermelés: 138,4 g (92%). j) 660 g nyers l-[2-(4,5,l0,l 1-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint argon-atmoszférában enyhe keverés közben melegítés közben (kb. 40 C’-on) 3,0 liter acetonban oldunk. A kapott oldatot kb. 10 C°-ra hűtjük és keverés közben 264,0 g maleinsavnak 1,6 liter acetonnal képezett, kb. 10 C°-ra előhűtött oldatával elegyítjük, majd argon átvezetése közben 4,0 liter n-hexánnal hígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten a fény kizárása mellett 15 órán át állni hagyjuk, majd a képződő kristályos pépet szűrjük, 2x1,0 liter petroléterrel mossuk és vákuumszárítószekrényben 20 órán át szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott l-[2-(45,,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-etil]-pirrolidin-maleát 127—129 C°-on olvad. Az anyalúgot kb. 1 literre bepárolva 123—125 C°-on olvadó második generációt kapunk. Kitermelés: 710 g (77%). k) 8 g l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin-maleát, 20 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml éter elegyét addig rázatjuk, míg két átlátszó fázis képződik. A vizes réteget elválasztjuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítuk és bepároljuk. A kapott kristályos l-[2- (4,5, 10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptcn-5-il) -etilj-pirrolidin 57—58,5 C°-on olvad. Az olvadáspont alacsony forráspontú petroléterből —25 C°-on történő átkristályosítás után 61—63 C°-ra emelkedik. l) 10 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket két sorbakapcsolt, kereskedelmi forgalomban kapható előrecsomagolt kovasavgél-oszlopon (5,7 x 30 cm) nagynyomású folyadékkromatográfiának vetünk alá. A terméket 10% tetrahidrofuránt és 0,5% izopropil-amint tartalmazó n-hexánnal eluáljuk és kilencszer recirkuláltatjuk. Alacsony forráspontú petroléterből —25 C°on történő átkristályosítás után 63—65 C°-on olvadó tiszta l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk. A fenti termékből előállított maleinsavas só aceton és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 129— 131 C°-on olvad. 2. példa a) 1,28 liter vízmentes tetrahidrofurán és 2,1 liter folyékony vízmentes ammónia elegyéhez —40 C°-on keverés közben 8,6 g lítiumdrótot adunk. Az elegyet 2 percen át keverjük, majd 80,0 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén, 1,44 liter vízmentes tetrahidrofurán és 280 g tercier butanol —40 C' -ra hűtött oldatát adjuk 6 perc alatt hozzá. Miután a kék elegy elszíntelenedett, 6,0 g nátrium-benzoátot adunk hozzá és az ammóniát elpárologtatjuk. A reakcióelegyet 3 X500 ml vízzel mossuk. Az egyesített mosófolyadékokat 2 x 1,0 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-kloridoldattal mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot alacsony forráspontú petroléterben —25 C“-on frakcionált kristályosításnak vetjük alá. A kapott 1,4,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 42,5—43 C°-on olvadó fehér kristályokat képez. b) 1,0 g 1,4,10,1 l-tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát — 70 C3 és —60 C° közötti hőmérsékleten 9,0 ml 0,85 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 1 órán át —70 C°-on, majd 30 percen keresztül —30 C°-on keverjük és utána 2,1 g 2- -(klór-etil)-pirrolidinnek 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük —30 C°-on hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át — 30 C°-on, 3 órán keresztül 0—5 C°-on, végül 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk és vízzel ionmentesre mossuk. A szerves fázist alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
